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遗传性耳聋是一种由遗传因素引起的常见感觉障碍，全球约有2600万人受先天性耳聋的影响，其中遗传因素占比约60%。
听神经病谱系障碍（Auditory Neuropathy Spectrum Disorder, ANSD）是一种常见的常染色体非综合征型听力损失，其特点是耳蜗到大脑的听觉信号编码和/或神经传导受损。OTOF基因是第一个被发现与ANSD有关的基因，其编码的耳畸蛋白（Otoferlin）与41%-91%的ANSD病例相关。此外，OTOF基因突变占所有遗传性耳聋病例的2%-8%。
在高加索人群中，OTOF基因的c.2485C>T（p.Q829X）突变是导致遗传性耳聋的最常见隐性致病变异，携带纯合子OTOF p.Q829X突变的患者通常表现为语前发病的严重、双侧和对称性感音神经性听力损失。
尽管目前尚无药物可治疗这种严重听力损失，但针对OTOF突变所致耳聋的几项早期临床试验显示出了良好疗效，然而，治疗的长期有效性与安全性仍需进一步验证。
2024年8月12日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授团队在《Nature Biomedical Engineering》期刊上发表了题为“A base editor for the long-term restoration of auditory function in mice with recessive profound deafness”的研究论文。派真生物为该研究提供了AAV服务，支持了这项关于遗传性耳聋基因治疗的重要研究。
该研究通过腺嘌呤碱基编辑器（ABE）介导的基因编辑技术成功修复了耳聋小鼠模型的Otof致病突变，恢复了88%的内耳内毛细胞的耳畸蛋白（Otoferlin）表达水平，同时改善了内耳内毛细胞的突触胞吐功能，并将听力在长达1.5年的时间内恢复接近野生型水平，且无明显脱靶效应。这是目前在耳聋基因治疗领域动物模型中观察时间最长的有效结果。
近年来，碱基编辑技术在高胆固醇血症、苯丙酮尿症、杜氏肌营养不良等多种遗传病的治疗中展现出巨大潜力。碱基编辑疗法现已进入早期临床试验，应用于PCSK9基因突变引起的家族性高胆固醇血症以及急性淋巴细胞白血病的治疗中。
碱基编辑器（例如ABE和CBE）通过将A·T转换为G·C或C·G转换为T·A，达到精准基因编辑效果，被认为比CRISPR-Cas9技术更安全。2020年6月，基因编辑技术先驱刘如谦教授等人在《Science Translational Medicine》期刊发表的研究表明，通过AAV载体递送CBE，部分恢复了Tmc1基因隐性突变导致的完全耳聋小鼠的听力，虽然疗效在6周内有所减弱，这项研究强调了在临床转化中进一步优化长期疗效的必要性。
在最新研究中，研究团队通过优化腺嘌呤碱基编辑器（ABE）有效修复Otof c.2482C>T（p.Q828X）无义突变，并通过内耳注射给出生后1-3天的OtofQ828X/Q828X小鼠模型，恢复了88%的内耳内毛细胞的耳畸蛋白表达水平，改善了突触胞吐功能，听力恢复接近野生型水平，且无明确脱靶效应。
此外，即使在出生13-14天后进行治疗，小鼠的听力功能仍可显著恢复。团队进一步开发了针对人OTOF c.2485C>T（p.Q829X）的ABE治疗策略，成功将人源化OtofQ829X/Q829X小鼠模型的听力恢复到野生型水平。
这些发现表明，ABE可用于挽救听觉突触病病例的听力功能，为遗传性听力损失提供精准治疗方案。
《Nature Biomedical Engineering》期刊同期发表了News & Views文章，介绍了该研究的新进展。值得一提的是，2024年1月25日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来、李华伟和王武庆团队联合哈佛大学及东南大学的研究人员在《柳叶刀》上发表了题为“AAV1-hOTOF gene therapy for autosomal recessive deafness 9: a single-arm trial”的研究论文。
该临床试验研究了6名因OTOF双等位基因突变导致听力严重障碍的患儿，显示AAV1-hOTOF作为一种新型基因疗法，具有良好的安全性和有效性。6名患儿中有5人听力显著恢复，语言感知能力提高。这项研究是迄今为止参与患者最多、随访时间最长的基因疗法治疗遗传性耳聋的临床试验，也是全球首个双AAV载体用于治疗耳聋的成功尝试。
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