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近日，康德赛联合四川大学华西第二医院|华西妇产儿童医院的李沁桐团队在著名期刊《Molecular Therapy Methods & Clinical Development》上发表了一篇研究论文，题为“Macrophage manufacturing and engineering with 5’-Cap1 and N1-methylpseudouridine-modified mRNA”。该论文介绍了一种高效的 GMP 级治疗性巨噬细胞生产流程，并利用 mRNA 技术在巨噬细胞内成功表达功能蛋白，从而增强其吞噬能力，修复受损肝脏组织。
重要的是，为了满足国家药品监督管理局（NMPA）对体外生产细胞产品的监管要求，研究团队结合多种检测手段，特别是单细胞测序技术和流式细胞仪，对巨噬细胞的终产品进行了全面分析，为其大规模制备提供了宝贵经验。该研究还表明，利用 mRNA 技术改造巨噬细胞可使其功能多样化，是肿瘤治疗和组织修复的一个有效手段。
巨噬细胞广泛存在于人体的各个器官中，作为一种天然免疫细胞，巨噬细胞在防御病原体入侵、组织发育及稳态维系方面具有重要作用。巨噬细胞有胚胎期来源和骨髓来源两种途径，并且具有高度的可塑性。通常在体外用集落刺激因子（CSF1）诱导单核细胞分化为巨噬细胞，但这样得到的巨噬细胞多表现为免疫抑制状态。
在许多实体瘤微环境中，存在大量肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），这些巨噬细胞能够促进肿瘤的生长和转移，但同时也具备吞噬和细胞毒性的能力。通过基因修饰和改造巨噬细胞，研究人员希望增强巨噬细胞的抗肿瘤能力。2020年，Carl H.June 团队在《Nat.Biotechnol》上发表研究成果，报道了一种通过腺病毒载体改造的人巨噬细胞，这种细胞表达人源化嵌合抗原受体，并展现出对肿瘤的显著治疗效果。
巨噬细胞生产工艺主要包括三个步骤：收集 PBMCs（外周血单个核细胞），富集单核细胞，诱导单核细胞分化为巨噬细胞，并进行质量检测放行。在生产过程中，利用 Spectra Optia 系统和 Elutra 系统，可高效富集并纯化单核细胞，然后通过添加 M-CSF 诱导其分化为巨噬细胞。
为了确保产品质量，研究人员在各个中间环节都进行了详细的检测和分析，包括细胞形态学、表面标志物表达、功能性分析和细胞存活率等。特别是利用单细胞测序和流式细胞仪技术，研究团队对终产品的细胞类型及功能状态进行了全面的评估。
研究团队还应用 mRNA 技术改造了巨噬细胞，使其在体外改善肝脏修复能力。在乙酰氨基酚（APAP）诱导的小鼠肝脏损伤模型中，通过静脉注射编码 CD300LF mRNA 的巨噬细胞，显著降低了肝脏细胞的死亡率，证明 mRNA 技术改造的有效性。
该研究表明，体外大规模制备和质量检测巨噬细胞具有重要意义，尤其是在 mRNA 技术的应用下，巨噬细胞疗法可能成为治疗肿瘤和修复组织损伤的一条创新道路。虽然电转方法会导致部分细胞死亡，但这种方法可以更快速高效地表达目标蛋白。
在现阶段，通过体外制备和质量控制，与 mRNA 技术相结合的巨噬细胞疗法，无疑是过渡至安全有效治疗手段的重要保障。研究团队的工作为未来的细胞治疗提供了基础，也为进一步的临床应用奠定了技术基础。
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