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近日，北京协和医院赵海涛团队与南京医科大学吕凌团队在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》期刊上发表了一项研究成果，揭示了肝细胞癌（HCC）微环境中一种特殊的肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）亚群的存在。该亚群标志为骨膜蛋白（POSTN）阳性，它们通过与特定巨噬细胞（SPP1+）亚群相互作用，形成阻碍T细胞浸润和杀伤肿瘤的屏障，从而显著影响HCC免疫治疗的效果。这项研究验证了早前猜测，即HCC的治疗棘手不仅因为肝星状细胞的作用，还涉及到其他免疫细胞的参与。
研究团队通过分析多个HCC单细胞测序数据库，对肿瘤中存在的CAFs进行了细致的分类，并将其分为六个主要亚群。其中，POSTN+CAFs在HCC组织中的数量显著增多，并表现出独特的基因表达特征，包括炎症信号和细胞外基质相关基因的高表达。尤其是在肿瘤周边区域，这一特征尤为明显。
为了进一步验证这一发现，研究者们进行了基因集富集分析（GSEA），发现POSTN+CAFs中表达上调的基因与细胞外基质重塑密切相关，这被认为是阻碍免疫细胞浸润、影响免疫治疗效果的关键障碍。对HCC患者样本的分析显示，肿瘤内更多的POSTN+CAFs与患者生存预后不良以及CD8+T细胞浸润较少有关。这一发现通过空间组学分析得到了进一步证实，研究表明POSTN+CAFs在肿瘤周边区域构建了一个“免疫防火墙”，使得大多数不响应免疫治疗的HCC患者的T细胞难以突破这一屏障。
通过细胞相互作用分析，研究者们发现SPP1+巨噬细胞亚群是POSTN+CAFs的关键帮手。这些巨噬细胞属于具有免疫抑制功能的M2型，POSTN+CAFs通过IL-6/IL-6R通路将SPP1+巨噬细胞募集到肿瘤部位，从而共同抑制免疫应答。这两种细胞数量的增加是HCC患者预后不佳和对免疫治疗应答不良的信号。
此外，研究还推测POSTN+CAFs的出现可能与HCC乏氧微环境导致的转录因子CREB3L1表达上调有关。CREB3L1可能是驱动POSTN+CAFs分化形成的关键因素，而SPP1+巨噬细胞很可能通过TGF-β信号通路影响POSTN+CAFs，从而进一步扩大免疫抑制效果。这些发现为后续研究提出了新的方向，有望找到更加精准的干预策略，以提高HCC患者的治疗效果。
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