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成纤维细胞在组织中主要负责维持细胞外基质（ECM）的结构，它们在组织损伤后的修复过程中起到了重要作用。然而，在慢性疾病中，这些细胞可能会导致病理性纤维化。新的研究发现，CTHRC1是一种特异性的标志物，可以识别在肺纤维化及其他纤维化疾病中高产ECM蛋白的成纤维细胞。不过，成纤维细胞的具体来源仍存在争议。最新的scRNA-seq数据及谱系追踪研究否定了来自其他组织和细胞的可能性，并指出在健康组织中存在多种不同的成纤维细胞亚群。这些亚群各自具有不同的转录特征和解剖学位置，其中一些可能在纤维化过程中起重要作用。如外膜成纤维细胞中高表达Pi16可能成为促纤维化成纤维细胞的来源，但有研究显示肺泡成纤维细胞在肺损伤反应中也可能起源于此。因此，这些亚群在健康与损伤组织中的具体功能需要进一步研究。
近日，美国加州大学旧金山分校的Dean Sheppard团队在Nature杂志上发表了名为“Alveolar fibroblast lineage orchestrates lung inflammation and fibrosis”的研究论文。研究利用scRNA-seq和谱系追踪手段探讨了健康肺部和受损肺部的肺泡成纤维细胞的命运和功能。研究首次提出了区分肺泡成纤维细胞亚群的特异性标志物。
以往的标志物无法充分区分健康肺中存在的多个成纤维细胞亚群，这些亚群在肺泡、外膜和支气管周围区域具有不同的定位。为了特异性标记肺泡成纤维细胞，研究人员将年轻小鼠和报告小鼠杂交，发现Scube2可以作为标志物，特异性标记肺泡成纤维细胞。在谱系分析和全肺成像技术下，作者观察到这些肺泡成纤维细胞集中在肺泡区域，并与Ⅱ型肺泡上皮细胞紧密相邻，支持这些细胞的生长。在博来霉素诱导的肺损伤模型中，消除这些成纤维细胞加剧了炎症反应和死亡率，表明肺泡成纤维细胞在上皮稳态和减少肺损伤所引发的炎症反应中起关键作用。
接着，研究通过scRNA-seq分析肺损伤后的肺泡成纤维细胞，发现四种新的亚群：纤维化成纤维细胞、炎症性成纤维细胞、应激激活成纤维细胞和增殖成纤维细胞。研究显示，初期炎症性成纤维细胞在IL-1β的诱导下出现，随后纤维化成纤维细胞在TGFβ1的刺激下形成。这表明炎症性成纤维细胞可能是纤维化成纤维细胞的前体。
之后，研究团队对人类肺组织进行了scRNA-seq分析，验证了在小鼠模型中的发现。他们识别了两个新的炎症相关成纤维细胞亚群，在特发性肺纤维化和硬皮病样本中较常见。纤维化成纤维细胞可以用COL1A1和CTHRC1标记，炎症性成纤维细胞分别用SFRP2和CCL2以及SFRP4和CXCL14标记，不同标志物定位于纤维化病灶的不同部分。
最后，研究探讨了CTHRC1+纤维化成纤维细胞在肺损伤后的作用。这些细胞出现在新的胶原沉积区，具有强大的迁移能力，可穿过基底膜并形成新的纤维化病灶。消除这些细胞明显减少了肺纤维化的程度，TGFβ信号作为纤维化成纤维细胞形成的重要驱动因素也在这一过程中发挥关键作用。
综上所述，这篇文章揭示了肺泡成纤维细胞在维持肺泡稳态与协调纤维化过程中扮演的重要角色，阐明了肺损伤后促纤维化成纤维细胞的形成路径，为肺纤维化的治疗提供了新的潜在靶点。
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