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癌症的演变并非孤立进行——它深深嵌入一个错综复杂的体内环境，肿瘤在这个环境中与血管和神经交织，逐步扩散。科学研究日益表明，要有效治疗癌症，必须兼顾肿瘤本身及其所依赖的周边生态系统。
近期，洛克菲勒大学的研究人员在一项新研究中取得了重大发现：乳腺癌中的感觉神经元不仅加速了肿瘤的生长，还显著促进了癌症的转移。他们揭示，感觉神经元分泌的一种神经肽，通过一种新型的神经-癌症交流途径，刺激肿瘤生长及其扩散。更为重要的是，研究指出，一种已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准并用于缓解恶心症状的药物，或能抑制癌症的转移进程。
相关研究成果于2024年8月7日在线发表在《自然》（Nature）期刊上，论文题为“Neuronal substance P drives metastasis through an extracellular RNA–TLR7 axis”，通讯作者为洛克菲勒大学的Sohail Tavazoie教授。
论文的第一作者、Tavazoie实验室博士后研究员Veena Padmanaban指出：“尽管神经元的过度活跃在脑肿瘤中早有报道，但在乳腺癌等上皮肿瘤中的观察尚属首次。这一发现令人振奋，因为之前从未有人揭示外围神经能够释放信号，助长癌症转移。”
神经在癌症中的作用
长期以来，科学家们一直知道癌细胞与神经系统之间存在某种关联。实体肿瘤可以分泌特定蛋白，吸引神经纤维至肿瘤核心。多种癌症类型，如头颈癌、乳腺癌、宫颈癌、食道癌、结直肠癌和胰腺癌中，均能检测到神经细胞标记物。
研究表明，自主神经系统中的神经可能在前列腺癌和胃癌的开始阶段起辅助作用。然而，全球最常见的癌症之一乳腺癌，其神经系统在促进转移方面的具体作用依然是未解之谜。然而，这一谜团似乎找到了答案。
健康的乳腺组织富含感觉神经，这一现象在以前的研究中已有报道。Tavazoie教授提到：“我们掌握的证据表明，神经支配与乳腺癌的不良预后密切相关。在深入研究乳腺癌肿瘤的过程中，我们发现高度转移性肿瘤吸引了更多的感觉神经。”
基于这一观察，研究人员利用小鼠模型对比了高转移性和低转移性肿瘤的神经支配情况。他们将癌细胞与感觉神经元共同培养，评估神经元对乳腺癌细胞的影响，并结合公开数据，探寻神经标志物与乳腺癌患者转移复发之间的关系。最后，在乳腺肿瘤中去除了感觉神经。实验结果强烈显示，神经支配加速了癌细胞的转移。
Tavazoie教授强调：“我们的发现表明，感觉神经元不仅促进乳腺癌细胞增殖，还协助癌细胞更有效地转移和侵入其他组织。”这一发现至关重要，因为转移性病变在癌症预后中占据主导地位。Padmanaban补充道：“绝大多数癌症致死人数是由于其向远端器官的扩散。寻找阻断转移性疾病的方法，是现代生物医学面临的重大挑战之一。”
神经-癌症轴
随着研究的进展，一个更加完整的作用机制图景逐渐显现。研究团队发现，侵袭性肿瘤中的神经支配增加，是由肿瘤血管中SLIT2基因的表达所驱动，该基因编码的蛋白质指导轴突生长，构建神经连接。
研究人员确认，当感觉神经元进入肿瘤后，开始分泌一种名为P物质的神经肽，通过与癌细胞表面的TACR1受体结合，促进肿瘤生长和转移。此外，这种互动导致部分癌细胞死亡，释放单链RNA（ssRNA），后者与癌细胞上的RNA感应受体结合，激活一系列促转移基因，推动剩余细胞的迁移。
Padmanaban解释：“以往的研究显示，感觉神经元可以直接与某些癌细胞相互作用，但我们的观察揭示了一种由神经肽引导的信号传递机制。神经元释放的信号分子扩散至乳腺癌细胞，并激发RNA信号级联反应，释放出的ssRNA激活邻近细胞的一系列基因。这一发现可能超出癌症领域，影响更广泛的生物学。”
图片来自《自然》，2024，doi:10.1038/s41586-024-07767-5
这些发现具有深远的临床价值。公开数据显示，促进转移的神经肽水平升高，以及与神经肽和ssRNA相关的基因特征，均与乳腺癌患者的转移风险增加和生存率下降相关联。
研究团队还发现，FDA批准的TACR1拮抗剂——止吐药阿瑞匹坦（Aprepitant），在多种乳腺癌小鼠模型中成功抑制了肿瘤生长和转移。Tavazoie教授表示：“鉴于阿瑞匹坦的安全性和已获批准状态，肿瘤学专家可能考虑开展临床试验，评估该药物对乳腺癌患者病情发展的影响。”
即便阿瑞匹坦未必是最优治疗方案，这一研究仍为科学家们提供了新的治疗靶标，开启了精准医疗的大门。Tavazoie教授总结道：“我们的工作可能在癌症转移生物学和神经科学之间架起一座桥梁，促使癌症生物学家与神经科学家携手合作，利用各自领域的工具共同推动科学进步。”
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