点击本文中加粗蓝色字体即可一键直达新药情报库免费查阅文章里提到的药物、机构、靶点、适应症的最新研发进展。
KRAS基因变异在多种人类癌症中非常普遍，其中G12C突变在非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）中分别占到13%和3%的比例。KRAS的激活突变会使其持续处于活跃状态，增强下游信号传导，导致细胞不受控制地生长，从而驱动肿瘤的进展。
近年来，KRASG12C特异性抑制剂如Sotorasib和Adagrasib已经在治疗KRASG12C突变型NSCLC方面获得了加速批准。这些药物通过锁定KRASG12C的非活跃状态，抑制RAS-MAPK信号通路，从而阻止肿瘤细胞的生长和存活。然而，肿瘤细胞复杂多变，即使是KRAS被抑制，仍然会通过其他途径重新激活RAS-MAPK信号通路，导致疾病进展和耐药性的出现。因此，亟需探索有效的联合治疗方法来提高KRASG12C抑制剂的疗效。
勃林格殷格翰（BI）公司的一项研究中，Marco H. Hofmann和Venu Thatikonda等人发现，靶向调节RAS活性的关键蛋白SOS1的抑制剂BI-3406在KRASG12C突变的肺癌和结直肠癌模型中，显著增强了KRASG12C抑制剂的抗肿瘤效果。该联合治疗策略能够更全面地抑制RAS-MAPK信号通路，并在一些对KRASG12C抑制剂已经产生耐药的模型中重新激活抗肿瘤反应。相关研究论文近日发表在《自然·癌症》上。
研究表明，联合靶向KRAS上游调节因子可以提高KRASG12C抑制剂的治疗反应，进一步增强对于RAS-MAPK通路的抑制效果。目前，KRASG12C抑制剂与SHP2抑制剂（如TNO155）的联合治疗正在临床试验中，而与EGFR抑制剂西妥昔单抗的联合使用已经在今年六月获批用于治疗KRASG12C阳性结直肠癌。
此外，BI研究团队开发的SOS1抑制剂BI-3406在高通量药物筛选中也展示了显著的联合治疗优势。研究团队在KRASG12C驱动的NSCLC细胞系中发现，KRASG12C抑制剂与多种小分子抑制剂联合使用能显著增强抗增殖效果。这些小分子抑制剂包括SOS1抑制剂（BI-3406）、SHP2抑制剂（TNO155、SHP099）、EGFR抑制剂（西妥昔单抗）等，同时还有作用于KRAS下游信号的药物如MEK抑制剂（曲美替尼）和PI3K抑制剂（BYL719）。
体外和动物实验均表明，联合治疗能够显著降低KRAS-GTP水平，更多地抑制KRAS下游的MAPK信号通路活性。研究发现，Adagrasib联合BI-3406、TNO155、西妥昔单抗等药物显示了更强的抗肿瘤活性。在NSCLC和结直肠癌小鼠模型中，联合治疗在抑制肿瘤增长方面显示了更高的效果。
研究进一步证实，联合治疗能够有效抑制KRASG12C抑制剂的耐药性。例如，在NSCLC小鼠模型中，Adagrasib联合BI-3406治疗显示出能够显著下调MAPK通路的活性，并且耐受性良好。
总体而言，这些发现强调了在KRAS变异驱动的结直肠癌或非小细胞肺癌中，采用SOS1抑制剂与KRAS抑制剂联合治疗的潜力，这种联合策略有望提高患者的临床反应并延长其疗效。
免责声明：新药情报内容编辑团队专注于介绍全球生物医药健康研究的最新进展，本文旨在提供信息交流，不代表任何立场或治疗方案推荐。如需专业医疗建议，请咨询正规医疗机构。
