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华盛顿大学医学院的研究团队最近在阿尔茨海默病领域取得了重大突破。他们研发了一种全新的方法，能够模拟阿尔茨海默病进程中衰老对神经元的影响，且无需进行侵入性的脑活检。这一创新发现有望为我们提供对阿尔茨海默病更深入的理解，并为开发新型疗法奠定基础。
该研究的结果已经发表在2024年8月2日的《Science》期刊上，题为《通过直接神经元重编程模拟晚发型阿尔茨海默病的神经病理学》。
在这项研究中，研究者们采用了一种新颖的策略，将阿尔茨海默病晚发型患者的皮肤细胞转化为神经元，成功在实验室条件下重现了该疾病的主要病理特征，包括β淀粉样蛋白斑块、tau蛋白纤维缠结和神经元死亡。在对这些转化后的神经元进行详细分析后，团队发现特定的逆转录转座子（在基因组中活跃移动的DNA片段）活性随着年龄增长而变化，并与阿尔茨海默病的进展密切相关，提供了潜在的新治疗靶点。
论文的通讯作者、华盛顿大学医学院发育生物学教授Andrew Yoo博士表示：“晚发型阿尔茨海默病是最常见的阿尔茨海默病类型，占所有病例的95%以上。由于其复杂性，实验室研究一直存在挑战。我们现在终于找到了有效的细胞老化效应模型来研究这种疾病的方法。”
此前，对于阿尔茨海默病的研究大多集中在携带罕见基因突变的小鼠动物模型，这些突变导致年轻个体患上遗传性早发型阿尔茨海默病。尽管这些研究揭示了一些病理机制，但并不完全适用于多数晚发型患者的情况。
为了在实验室中更真实地反映疾病的进程，Yoo团队利用一种称为细胞重编程的技术，通过microRNA直接将患者的皮肤细胞转化为神经元，在避免脑活检风险的同时保留了年龄对神经元的影响。
Yoo团队此前已成功研究了一种成年发病的遗传性神经退行性疾病——亨廷顿病。在将皮肤细胞转化为神经元后，他们发现这些新生神经元不仅能在特制的凝胶基质中生长，还能自发形成模拟大脑三维结构的球状体。
研究者通过比较来自晚发型阿尔茨海默病患者、遗传性阿尔茨海默病患者和健康对照者的神经元球状体，观察到患者来源的神经元球状体迅速形成了β淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结，伴随炎症基因的激活和神经元死亡，这与患者大脑的实际病变高度一致。
值得注意的是，来自老年健康个体的神经元球状体虽然也表现出一定程度的β淀粉样蛋白积累，但远低于患者组，这表明该技术能够准确捕捉到年龄相关的变化，提示β淀粉样蛋白和tau蛋白的累积与衰老密切相关。研究进一步证实，阿尔茨海默病的进程加剧了β淀粉样蛋白的异常堆积。
在实验中，研究人员发现，在神经元开始形成有毒的β淀粉样蛋白斑块前，使用抑制斑块形成的药物处理神经元球状体，能显著降低β淀粉样蛋白的积累。然而，如果在斑块形成后介入治疗，效果甚微，这强调了早期诊断和干预的重要性。
此外，研究还揭示了逆转录转座子在晚发型阿尔茨海默病中的潜在作用。通过使用拉米夫定（一种抗逆转录病毒药物）抑制这些“跳跃基因”的活动，研究人员显著减少了β淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结的形成，降低了神经元死亡率。然而，对于遗传性早发型阿尔茨海默病患者的神经元球状体，拉米夫定并未产生类似效果，表明两种疾病在分子层面存在差异。
Yoo博士表示：“我们的新模型系统在晚发型阿尔茨海默病患者中识别出了逆转录转座子的致病作用，而且令人振奋的是，通过药物干预抑制这些跳跃基因，我们能够减轻病理损害。我们期待利用这个模型，为晚发型阿尔茨海默病探索更多个性化的治疗方案。”
未来，Yoo团队计划扩展研究范围，包括对神经元和胶质细胞等多种脑细胞类型的球状体进行深入探索，以期更全面地理解阿尔茨海默病的复杂性，并为患者带来福音。
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