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CD8+T细胞在体内通常表现出强大的免疫功能，但一旦进入肿瘤微环境，它们的活性便会显著下降，仿佛失去了锐利的爪牙。然而，在对抗致命的癌症时，提升CD8+T细胞的效力显得尤为重要。目前，代谢调控被认为是一种可以有效提升这些T细胞抗癌能力的关键策略。
肿瘤微环境中的营养物质匮乏，使得CD8+T细胞不仅要与癌细胞激烈竞争，还要应对自身代谢功能的衰退。来自斯坦福大学和约翰·霍普金斯大学的研究者们在最新一期《Immunity》期刊上发表了一项重要研究，他们揭示了导致CD8+T细胞代谢功能异常的机制。研究显示，当CD8+T细胞浸润到肿瘤中并受到长期反复刺激时，它们会通过自分泌和旁分泌途径分泌一种名为METRNL（神经胶质细胞分化调节因子样因子）的细胞因子。这种因子导致线粒体功能异常，进而削弱了CD8+T细胞的代谢能力。
METRNL的存在有如掺入了线粒体这个细胞“发动机”的异物。它通过增强转录因子E2F-过氧化物酶体增殖物活化受体δ（PPARδ）调节轴的活性，促进线粒体去极化，降低氧化磷酸化功能，迫使CD8+T细胞依赖糖酵解供能。因此，去除METRNL这一障碍物将有助于恢复CD8+T细胞的代谢功能，提高其抗癌活性。
虽然METRNL直到2014年才被发现，但其生理功能包括促进脂肪棕色化、缓解脂质代谢引发的慢性炎症和增强胰岛素敏感性。此前，它在代谢领域的研究较多，与CD8+T细胞的关联并不明显，最多与巨噬细胞有一定关系。然而，斯坦福大学和约翰·霍普金斯大学的研究团队通过比较不同癌症患者体内的CD8+TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）和CD8+PBMCs（外周血单个核细胞）的基因表达差异，最终确认了METRNL与CD8+TILs功能低下有关。
研究者在小鼠模型中的实验进一步验证了这些发现。他们观察到METRNL的高表达与T细胞受体（TCR）信号的慢性刺激相关。敲除Metrnl基因的小鼠显示出CD8+TILs的增殖活性和抗癌效应显著增强，肿瘤微环境中的CD8+TILs主要通过旁分泌途径分泌METRNL。外源性补充METRNL会导致CD8+TILs的功能下降，并且可以明显观察到线粒体去极化及代谢活性的减弱。
进一步的转录组学分析显示，METRNL对CD8+TILs功能的负面影响机制独特，与其他已知导致T细胞功能低下的机制不同。因此，需要针对其特定的下游信号和作用机制进行单独研究，研究团队通过转录组学分析确定了E2F-PPARδ调节轴作为精准干预的目标。
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