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众所周知，大脑具有很高的能量消耗。然而，处理信号的神经元并不储存能量，反而是周围的星形胶质细胞充当了能量储存的角色。这种供需错位带来了一个关键问题：在神经元高度活跃且急需能量时，大脑是如何确保能量的及时供给的？或者更简单地问：活跃的神经元如何从周围的星形胶质细胞获取能量？遗憾的是，至今科学家们并未能完全解答这一谜题。但已有多项研究表明，大脑能量平衡受损会导致认知能力下降和神经退行性疾病。因此，找到这个问题的答案可能为改善认知功能或治疗神经退行性疾病提供新的途径。
近日，伦敦大学学院Alexander V. Gourine和Shefeeq M. Theparambil领导的研究团队在《自然》期刊发表了一项重大研究成果，成功揭示了这一谜题。他们发现，活跃的神经元产生的腺苷会作用于周围星形胶质细胞的A2B受体，激活星形胶质细胞的代谢，释放大量乳酸盐从而为神经元提供能量。此外，研究还发现，腺苷与星形胶质细胞A2B受体的相互作用还涉及睡眠调节。这意味着，这条信号通路不仅影响大脑能量分配，还对睡眠有调节作用。
事实上，早在1994年，洛桑大学的研究人员就注意到，星形胶质细胞在吸收突触释放的谷氨酸后会启动糖酵解，并提出了星形胶质细胞通过乳酸为神经元供能的模型。近年来，还有其他假说尝试解释星形胶质细胞启动糖酵解的机制，但学界尚未有共识。这为Gourine团队提供了研究契机。
Gourine团队首先探索了活跃的神经元是否激活了星形胶质细胞的cAMP-PKA信号通路。研究结果显示，的确如此。他们随后发现，尽管抑制谷氨酸受体的活性并未影响cAMP-PKA信号通路，这意味着活跃神经元用其他信号物质而非谷氨酸激活了该通路。活跃神经元在周围环境释放的嘌呤被广泛研究，团队选择了ATP和ADP处理星形胶质细胞，证实实际上是ATP分解生成的腺苷发挥了主要作用。A2受体拮抗剂可完全阻断这一过程。
进一步研究发现，腺苷通过A2B受体激活星形胶质细胞的cAMP-PKA通路，促进乳酸盐生成，从而为神经元活动供能。在小鼠模型中，ATP或腺苷刺激会引发乳酸盐的产生。敲除A2B受体会下调与沃伯格效应相关的基因表达，影响星形胶质细胞A2B受体对乳酸盐生成的调控，对海马神经元突触可塑性至关重要。缺失A2B受体的小鼠表现出严重的记忆损伤。此外，腺苷在大脑中的积累是睡眠需求的主要驱动因素，研究显示A2B受体缺失会导致睡眠和觉醒碎片化，NREM睡眠时间缩短，觉醒次数增加。
伦敦大学学院团队的研究表明，神经元活动产生的腺苷通过A2B受体激活星形胶质细胞的cAMP-PKA通路，促进乳酸盐生成，为神经元活动提供能量。更为重要的是，这条调节大脑能量分配的信号通路还与学习、记忆和睡眠密切相关。研究人员期待，未来能有针对星形胶质细胞A2B受体的药物研发，预防或治疗神经退行性疾病。期待后续关于相关靶点的药物开发研究。
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