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2024年7月7日，中国药科大学的徐澍、郭永健和司马健团队在《Genome Biology》上发表了题为“TaqTth-hpRNA: a novel compact RNA-targeting tool for specific silencing of pathogenic mRNA”的研究论文。他们开发了一种新型RNA切割工具命名为TaqTth-hpRNA，这种工具由小型嵌合TaqTth和发夹RNA引导探针组成。
体外和体内研究显示，TaqTth-hpRNA具有低侧翼序列基序要求，能够高效且特异性地切割RNA。在阿尔茨海默病模型中，该技术成功沉默了突变型APPswe mRNA，同时保持了野生型APP mRNA的完整性。值得关注的是，由于TaqTth结构紧凑，它可以与APOE2过表达共同装载于单个AAV载体中，从而增强病理抑制效果。
目前已有多种RNA靶向策略的发展，使得RNA编辑、RNA病毒抑制、核酸检测及基因治疗成为可能。尤其是通过转录后RNA敲低的基因治疗，有望为由突变引发的基因性疾病提供治疗方案。例如，在家族性阿尔茨海默病（FAD）中，特异性沉默致病性APP瑞典突变（APPswe）等位基因可显著减少多余Aβ的产生，对于治疗FAD非常有价值。然而，野生型APP在中枢神经系统发育中具有重要生理功能，因此，误改野生型APP可能会加重病症。因此，亟需高特异性的RNA敲低工具来鉴别和靶向最小的碱基差异。
此前，报道显示片段内切酶1（FEN1）通过DNA探针而非RNA探针来切割目标RNA，且能区分目标“种子区”的单碱基差异，但其效率尚需优化。近期开发出的多种RNA切割CRISPR效应物具有RNA引导特性，尽管sgRNA能够高效转录生成，但细胞核内DNA探针的数量有限。因此，启发研究者探索RNA探针引导的高特异性RNA核酸酶。
TaqTth-hpRNA的设计和验证，包括效率、特异性、序列-基序要求和细胞毒性的实验，表明该工具具有良好的应用前景。在APPswe突变体中的测试结果显示，TaqTth-hpRNA成功避免干扰野生型APP mRNA，并且在鼠模型中通过与APOE2共载于单一AAV载体中，产生了更强的病理抑制效果。因此，相信这个新工具能够为现有基因治疗策略增添重要一环。
TaqTth的紧凑设计允许其与APOE2过表达共同装载在单个AAV载体中，从而增强病理抑制效应。
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