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8月2日，复旦大学与南通大学的研究人员在《Clinical And Translational Medicine》期刊联合发表了一篇题为“Anlotinib potentiates anti-PD1 immunotherapy via transferrin receptor-dependent CD8+ T-cell infiltration in hepatocellular carcinoma”的研究论文。该研究揭示，安罗替尼联合抗PD-1抗体能够在临床前模型中显著提升肝细胞癌（HCC）的免疫应答。安罗替尼通过抑制VEGFR2/AKT/HIF-1α信号通路，显著降低了转铁蛋白受体（TFRC）的表达。研究发现，HCC肿瘤微环境中低表达的TFRC与CD8+ T细胞的浸润密切相关；此外，安罗替尼还提高了趋化因子CXCL14的水平，而CXCL14在吸引CD8+ T细胞中起了重要作用。对于肝细胞癌患者，TFRC的低表达不仅预测了更好的预后，还表明患者对联合治疗的敏感性有所增强，并对抗PD-1治疗有较好的反应。
本研究强调了安罗替尼通过靶向TFRC及增强CXCL14介导的CD8+ T细胞浸润，提升抗PD-1免疫疗法治疗HCC的效能。该研究为未来肝细胞癌治疗策略开发提供了新的思路，并强调了精准医疗在肿瘤治疗中的重要性。
研究背景
免疫检查点阻断（ICB）疗法的进步极大地推动了癌症治疗，特别是对肝细胞癌（HCC）提供了新的治疗希望。然而，由于HCC对PD-1/PD-L1抗体反应率较低（帕博利珠单抗18.3%、纳武利尤单抗15.0%、卡瑞利珠单抗14.7%），且耐药性普遍，完全缓解的患者较少。因此，开发新的联合治疗方案成为研究的关键。近期研究显示，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与抗PD-1抗体联用，可以显著增强抗肿瘤效果。安罗替尼作为一种多靶点TKI，通过抑制多种受体如血管内皮生长因子受体等，展示了广泛的抗肿瘤效果，并有助于改变肿瘤微环境（TME），加强免疫细胞的进入。最新临床试验支持安罗替尼与抗PD-1抗体联合使用在晚期宫颈癌中的疗效。尽管如此，其在肝细胞癌治疗中的潜在机制仍需进一步研究。
研究发现
在本研究中，研究人员利用3D微流控装置的HCC患者来源培养模型（PDOTs），评估了安罗替尼与抗PD-1抗体（信迪利单抗）联合使用的抗肿瘤效果。结果显示，联合治疗显著提高了肿瘤抑制效果，优于单独使用任一药物。此外，通过小鼠模型的体内实验也发现，联合治疗显著减少了肿瘤生长，相比单药治疗效果更显著。
治疗后，研究人员对肿瘤标本进行分析，发现安罗替尼与抗PD-1联合用药显著增加了肿瘤细胞凋亡，且未见明显毒性。这一结果与安罗替尼和派安普利单抗在晚期HCC患者中显示的临床试验结果相吻合，显示出有前景的临床应用潜力。
研究小结
综上所述，安罗替尼联合抗PD-1免疫治疗有望成为晚期肝细胞癌患者的新型疗法。其通过抑制VEGFR2-AKT-HIF轴，降低TFRC表达，增强CXCL14分泌，从而促进CD8+ T细胞特别是PD-1+CD8+ T细胞的浸润，从而增强抗肿瘤效果。此外，TFRC还可能成为预测肿瘤对抗PD-1治疗反应的生物标志物。这项研究为未来的临床试验提供了坚实的理论基础和临床前数据支持。
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