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髓鞘是包覆神经纤维的外层，由髓磷脂构成。在一些疾病，如多发性硬化症中，髓鞘会遭受初级性损伤，而机体会通过少突胶质细胞祖细胞分化为成熟少突胶质细胞，在损伤的轴突周围生成新的髓鞘，这一过程被称为髓鞘再生。然而，随着年龄增大，中枢神经系统的再生能力逐步下降，严重影响了脱髓鞘损伤后的功能恢复。小胶质细胞主要负责清除髓鞘碎片，但当碎片超出其代谢能力时，会阻碍再生过程，尤其在衰老过程中，但其机理仍不明确。
近日，德国慕尼黑工业大学的Mikael Simons研究团队在《Immunity》期刊上发表了一篇题为《天然免疫训练促进衰老中枢神经系统髓鞘再生》的文章。研究发现，与衰老相关的表观遗传变化抑制了小胶质细胞的再生功能，而通过使用BCG疫苗来进行免疫训练，或在小胶质细胞中敲除HDAC1/2基因，可以显著促进老年小鼠的髓鞘损伤修复。
为探究小胶质细胞在年轻和老年小鼠中对脱髓鞘损伤的响应，研究人员通过注射溶血卵磷脂（LPC）在小鼠大脑白质中诱导脱髓鞘损伤。在损伤后第7天取样并进行单细胞RNA测序，结果表明，年轻小鼠小胶质细胞在损伤后表现出细胞迁移、先天免疫反应、胶质细胞分化和巨噬细胞激活等通路富集，而老年小鼠的小胶质细胞则显示出突触组装、细胞黏附调控、神经发育和细胞稳态等通路富集。分析显示，老年小鼠的小胶质细胞在先天免疫和脂代谢方面的转录响应显著低于年轻小鼠。
随后，他们进行了ATAC-seq实验。结果显示，相比于老年小鼠，年轻小鼠的转录起始位点附近区域存在更多的开放染色质区域。对比老年小鼠中表达下调的基因，研究发现大约30%的低转录活性基因在脱髓鞘损伤后染色质的可接触性较差。老年小鼠的小胶质细胞在脱髓鞘损伤后的激活和髓鞘脂类清除缺陷，可能是由于这些基因染色质可及性下降导致基因表达不足。
接着，研究人员利用BCG疫苗进行免疫训练。ChIP-seq结果显示，在大脑小胶质细胞和巨噬细胞中，H3K27ac和H3K4me3显著富集。在脱髓鞘损伤前一个月注射BCG，发现损伤后第4天，BCG处理的小鼠和对照小鼠的病灶大小接近；而在损伤后第14天，BCG处理的小鼠病灶明显缩小，表明BCG疫苗可以促进脱髓鞘损伤后的恢复。进一步的转录组分析显示，BCG处理会改变未受损白质细胞的转录组，相关通路包括有氧呼吸、细胞迁移、染色质组装和先天免疫反应上调，而组蛋白去乙酰化、细胞器组装和神经死亡调控通路下调。
此外，BCG处理还会在衰老小鼠大脑的小胶质细胞/巨噬细胞中降低HDAC1和HDAC2的活性。他们通过构建Hdac1、Hdac2条件性敲除小鼠，发现敲除HDAC1和HDAC2可以促进衰老小鼠的小胶质细胞修复脱髓鞘损伤。
这项研究揭示了衰老与髓鞘损伤修复之间的表观遗传关系，为治疗衰老患者的髓鞘损伤提供了新的潜在策略。
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