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2022年11月，美国食品和药物管理局（FDA）宣布批准Provention Bio公司的Tzield（teplizumab）上市，用于减缓特定高危1型糖尿病（T1D）患者的疾病进程。这一批准具有里程碑意义，因为Tzield是首个能够改变1型糖尿病进程的药物，也是首款针对该疾病的免疫疗法。自teplizumab首次被发现已有30多年，其研发历程充满波折，但最终在科学家和业界坚持不懈的努力下取得成功，并有望革新T1D的治疗。《时代》杂志还将其列为2023年度最佳发明之一。
合作起点：teplizumab的诞生
1987年，免疫学家Jeffery Bluestone博士在芝加哥大学遇到了Kevan Herold博士，后者是一名T1D患者。对于当时确诊T1D的患者而言，需面对诸如视力丧失、肾衰竭、神经损伤和心脏疾病等严峻挑战，还需精准控制胰岛素的使用量。Herold患有T1D的经历激发了他投身医学研究的决心。在接下来的30多年里，Herold博士与Bluestone博士联手，投入到预防T1D抗体疗法的开发中。
Herold和Bluestone博士相识时，FDA仅批准了一种单克隆抗体OKT3用于预防肾脏移植排斥。CD3是T细胞表面的一种蛋白，介导T细胞的杀伤功能。Bluestone博士推测，CD3也参与了T1D患者体内T细胞对胰岛素生成β细胞的攻击。若能阻断CD3信号传导，可能就能阻止T1D的进展。经过改造，Bluestone博士和同事降低了OKT3的副作用，并在90年代初与Herold博士一同验证了这一设想。1992年，他们在T1D小鼠模型中发现改良后的抗CD3单抗能预防T1D。后来的teplizumab正是基于这一研究成果。
临床概念验证
动物模型中的成功让Bluestone和Herold博士倍感振奋。在青少年糖尿病研究基金会（现称为Breakthrough T1D）的支持下，他们进行了一项小型临床试验，对12名刚确诊的T1D患者进行了测试。2002年，《新英格兰医学杂志》发表的研究首次提供了teplizumab能够推迟T1D疾病进展的临床证据。
此后，牛津大学的Herman Waldmann博士带领的团队也构建了另一种抗CD3单抗otelixizumab，并在保存β细胞功能方面显示出前景。这些临床结果吸引了许多生物医药公司的关注。MacroGenics公司获得了teplizumab的开发权，并与礼来公司合作展开3期临床试验PROTÉGÉ，以评估其在新确诊T1D患者中的效果。Tolerx公司与GSK合作，评估otelixizumab的疗效。然而，尽管前景看好，两项试验都未能达到预期效果，这给项目带来了挫折。
命悬一线
由于未能达成临床终点，MacroGenics公司中止了teplizumab的开发，礼来也退出了合作。尽管Bluestone和Herold博士未曾放弃，但在数据不理想的情况下，很难筹到开发资金。teplizumab的前景似乎黯淡无光。
曙光初现
然而，两位科学家对PROTÉGÉ试验的数据进行了进一步分析，发现接受teplizumab治疗的患者C肽水平显著升高，意味着胰岛素产量增加。虽然C肽水平当时未被FDA认可为临床终点，但进一步增强了他们的信心。
在美国国立卫生研究院（NIH）开展的T1D预防临床试验中，他们终于找到了展示teplizumab效果的新平台——TN-10试验，专门在高风险患者中测试teplizumab的疗效。尽管遇到招募难题，最终筛选出了80名患者，其中40名接受了teplizumab的治疗。
2019年6月，Herold博士在美国糖尿病协会年会上宣布了TN-10试验结果，成功推迟了T1D的发病时间。几个月后，《新英格兰医学杂志》正式发表了试验结果，标志着T1D患者有望迎来首个改变疾病进程的免疫疗法。
再度碰壁与终点线
然而，尽管临床试验成功，teplizumab的FDA批准并非一帆风顺。由于生产工艺变化，FDA要求进一步研究两种不同生产版本间的可比性。Prevention Bio新成立后获得开发权，并进行了PROTECT新临床试验。最终数据证明两种版本效果相当，2022年11月17日，FDA正式批准Tzield在特定高危患者中预防T1D进展。
teplizumab的批准是T1D治疗的重要里程碑，改变了传统的疾病治疗策略。Bluestone博士表示，这种提前干预的疗法将改变疾病成本结构，避免疾病带来的高昂后果。teplizumab的成功离不开科学家、研发人员和患者组织的热忱与坚持，他们的共同努力最终为T1D患者带来了这一创新疗法。药明康德内容团队愿与大家分享更多生物医药领域的最新进展。
参考资料
1. Breakthrough T1D网站新闻。
2. UCSF网站Jeffery Bluestone博士简介。
3. Yale大学网站Kevan Herold博士简介。
4. 《糖尿病》学术期刊相关论文。
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