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2024年8月1日，中南大学湘雅医学院的张彬团队在国际学术期刊《npj Precision Oncology》上发表了一篇题为“XRCC2驱动的同源重组亚型及其在肺腺癌转移中的治疗靶向”的研究论文。这篇文章阐述了对肺腺癌中同源重组基因（HRGs）的深入研究，并提出了一种新的预后工具和潜在治疗策略，通过靶向c-Myc-XRCC2-VIM轴来对抗肺转移。这项研究为LUAD的预后评估和个性化治疗提供了新的见解和希望。
背景概述
肺腺癌（LUAD）是全球范围内死亡率最高的癌症类型之一。尽管治疗技术有所改进，但许多患者的预后仍然不理想，特别是那些具有转移性或化疗耐药性的患者。基因组不稳定性是癌症的一个典型特征，通常由DNA损伤修复缺陷引起。在维持基因组完整性方面，同源重组（HR）是一种关键机制，能够通过无错误修复DNA双链断裂起到重要作用。这一过程依赖于一些关键同源重组基因（HRGs），比如RAD51、BRCA1/2和XRCC家族成员。这些基因的失调不仅会破坏修复机制，还能通过导致基因组不稳定性促进肿瘤的发生与发展。
本研究旨在弥补对HRGs在临床上如何影响LUAD理解不足的空白，探索HRGs表达与预后之间的关系，并识别出关键的生物标志物和治疗靶点。研究团队通过体内和体外实验，验证了XRCC2在肺腺癌转移中的作用。同时，他们也提出了一种靶向c-Myc-XRCC2-VIM轴的潜在治疗策略。
研究进展
HR评分系统的开发及其在多种癌症中的应用
为了评估HRGs对患者预后的影响，研究团队基于GSVA算法开发了一种HR评分系统。Kaplan-Meier生存曲线显示，高HR评分与不良预后显著相关。此外，HR评分独立于其他临床病理特征，是一个可靠的预后指标。在验证集中，高HR评分组的患者预后较差。
在对多个癌症类型进行系统分析后，研究团队发现所有癌症类型中的HR评分均呈上升趋势。在11种不同类型的癌症中，高HR评分与不良预后显著相关，只有胸腺癌（THYM）显示出例外情况。这些结果显示，高HR评分不仅在LUAD中是一个危险因素，在其他多种恶性肿瘤中也具有潜在影响。
XRCC2在肺腺癌细胞迁移和侵袭中的作用
波形蛋白是一种在上皮-间质转化（EMT）过程中至关重要的细胞骨架蛋白，EMT是肿瘤细胞获得迁移和侵袭能力的过程。在多种LUAD细胞类型中，通过细胞划痕和Transwell实验，研究团队发现敲低XRCC2显著减少了细胞的迁移能力，而过表达XRCC2则显著增加了细胞的迁移能力。体内实验表明，与对照组相比，敲除XRCC2的小鼠肺转移结节明显减少，这提供了XRCC2在促进肺转移方面的重要证据。
靶向c-Myc-XRCC2-VIM轴进行治疗
研究表明，缺乏同源重组的细胞对阿霉素（DOX）更为敏感。基于c-Myc-XRCC2-VIM轴的关键作用，研究团队提出靶向该轴可以成为克服LUAD耐药的一种有效策略。在小鼠体内实验中，联合治疗组与对照组相比，肺转移结节数量显著减少，证明了该策略的有效性。此外，免疫组织化学（IHC）分析显示，联合治疗显著下调了XRCC2及其下游靶点VIM的表达。
研究结论
本研究通过深入探讨HRGs在LUAD中的分子机制和临床相关性，为理解HRGs在肿瘤进展和预后中的作用提供了新的视角。研究开发的HR评分系统与包括XRCC2在内的关键基因显著相关，可以用于患者预后评估和个性化治疗。虽然高HR评分通常与不良预后相关，但在不同类型的癌症中，这一关系有所不同。
特别地，XRCC2被确定为一种新的预后生物标志物和LUAD迁移及侵袭的驱动因素，为未来的临床试验提供了重要证据。研究还揭示了XRCC2通过去泛素化稳定细胞骨架蛋白VIM的机制，这为开发新型治疗方法提供了基础。未来的研究应进一步探索c-Myc-XRCC2-VIM轴在LUAD进展中的作用，并评估其作为靶向治疗潜力。
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