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肿瘤基因组经历了长时期的多样化突变。由于这些突变累积数十年，揭示它们在时空上引起不对称突变的相对作用极具挑战性。尽管先前的研究已经解析了DNA损伤和修复的机制，但这种链不对称模式在DNA损伤和修复中的具体贡献仍然有所欠缺。
近日，英国爱丁堡大学遗传与癌症中心的Martin S. Taylor团队与剑桥大学癌症中心的Sarah J. Aitken及Duncan T. Odom团队合作，在《Nature》杂志上发表了一篇题为《DNA损伤与修复的不对称突变性》的研究论文，揭示了链不对称机制如何影响DNA损伤的形成、耐受与修复，从而影响癌症基因组的进化。
为了在全基因组范围内探索DNA不对称损伤和修复机制，研究人员使用了一种由二乙基亚硝胺（DEN）引发的小鼠肝癌模型。在该模型中，DEN通过肝细胞中的酶Cyp2e1激活，诱导DNA碱基损伤，随后这些损伤被遗传形成突变。DNA病变链在子细胞中分裂，导致染色体突变的不对称性明显增大。在肿瘤细胞群体中，这种不对称性有助于识别每个肿瘤继承的损伤DNA链。通过这种方法，可以确定每个肿瘤约50%的常染色体基因组和整个X染色体中的病变链。研究团队分析了98只小鼠的237个克隆肿瘤的数据，解析了超过700万个碱基替换突变链，并发现大多数突变来自于病变链上的T核苷酸。
根据肝细胞复制叉方向的测量和突变不对称模式的分析，研究人员推测受损链是否优先作为模板进行前导或后随链复制。通过对肿瘤基因组位点的分析，发现受损链在后随链中突变率显著更高。且基因转录方向与复制方向相关，基因组表达分析显示转录方向更倾向于复制叉移动的方向，尤其在极端复制偏倚区域更为明显。
之前在细菌和酵母中的研究揭示了聚合酶在中断碱基时，复制保真度降低，从而形成突变簇。与这些模型一致，研究发现10个核苷酸以内的突变显著增加，且间距在1-2个核苷酸的突变最为明显，并在20个核苷酸内衰减至基线水平。突变簇的定向分析表明，其上游突变与整体肿瘤突变谱相似，下游则更倾向于呈现G到T的突变。
进一步探讨转录对DNA修复和突变的影响，解析肝脏RNA测序数据发现，新生转录与突变率的相关性较强，且转录增加降低了模板链损伤的突变率。非模板链的突变率也显示稍有下降，但突变特征与模板链不同。由此，通过比较多等位基因突变率，可以发现非模板链的突变抑制主要由于增强的修复而非减少的损伤。
最后，研究团队发现，某些基因组区域在修复过程中易发生修复引起的突变。转录偶联核苷酸切除修复（NER）可能引发突变，提出多种正交分析来支持哺乳动物体内存在跨损伤再合成诱导突变（TRIM）的结论。还发现NER-TRIM并不完全依赖于转录修复，而是更普遍地参与相对链上近距离损伤的修复。尽管NER-TRIM突变在损伤诱导突变中所占比例较小，但其对功能重要的位点特别偏向。
总之，这项研究在高分辨率水平上探索了体内突变生成和修复的机制，区分了不同DNA损伤和修复的特点，为理解不对称机制在DNA损伤的形成、耐受和修复中如何作用，从而塑造癌症基因组的进化提供了新的见解。
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