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DNA疫苗的概念最早在20世纪90年代初被提出。自那时以来，增强DNA疫苗免疫原性的技术进步已经使该技术进入了市场，尤其是在兽医学领域，用于预防多种疾病。2021年，印度研发的ZyCov-D疫苗针对SARS-CoV-2的研发获得批准，这标志着COVID-19 mRNA疫苗成为首个成功用于人类的DNA疫苗。在本综述中，我们首先简要介绍了DNA疫苗在佐剂和递送方法方面的底层科学原理。其次，我们讨论了DNA疫苗领域的一些新兴科学发展，包括递送系统的优化（例如更先进的工程化递送装置和最佳递送部位的确定）、通过DNA疫苗个性化癌症免疫疗法、基因佐剂的增强、通过表观遗传修饰增强非靶向和遗传性免疫以及用生物信息学方法预测表位。同时，我们也探讨了DNA疫苗的主要限制性问题，并试图澄清许多理论上的误区。
背景
20世纪初出现的细胞培养技术、20世纪30年代发展的电子显微镜、20世纪50年代DNA结构和中心法则的发现以及70年代的测序技术，都为许多先前致命病原体的疫苗研发作出了重大贡献。21世纪最显著的疫苗技术是基因疫苗，通过利用生物化学、分子生物学、遗传学及化学的进步，传递病原体感兴趣部分的DNA或mRNA。理论上，工程化可以消除任何病原性，降低疫苗接种副作用，并避免接种病原体引起的死亡。90年代开始开发的DNA疫苗是一种可扩培、稳定且易于操作的技术，适合储存，并能产生强大的适应性免疫反应，具有与减毒病原体疫苗相当的免疫效果和与亚单位疫苗相当的安全性。早期的基因疫苗主要由质粒构成，这些质粒通过不同递送方法被细胞摄取，进入细胞核后转录成mRNA，随后翻译成蛋白质，刺激免疫反应。
尽管mRNA疫苗与DNA疫苗在技术上有所不同，但二者在呈现抗原和核酸不易整合到宿主基因组的几率方面具有显著优势。基因疫苗在全球SARS-CoV-2大流行期间取得的成功证明了其潜力。DNA疫苗通过质粒遗传形式将抗原传递到细胞，只需穿透细胞膜即可工作。而mRNA疫苗则无需穿过核膜，一旦进入细胞质就会立即被翻译成抗原蛋白。研究表明，质粒DNA的肌肉内注射可以诱导蛋白表达，不需要特殊递送系统，而新的配方正在开发以提高基因表达。
从20世纪90年代提出DNA疫苗概念开始，至第一个DNA疫苗ZyCov-D获批跨越了近三十年，首个进入I期临床试验的DNA疫苗是1990年代末的HIV-1疫苗。尽管HIV疫苗未进入市场，但技术的安全性争论逐渐缓和，针对HIV疫苗接种的移动目标成为疫苗成功的重要因素。迄今为止，有数百种DNA疫苗进行或已经完成临床试验，包括流感、寨卡病毒、乳腺癌等。
设计
基因疫苗允许在生化机制下设计抗原，免疫疗法是治疗癌症等疾病的方法之一。DNA癌症疫苗的个性化疗法成为焦点，优于预防性癌症疫苗，针对体细胞突变的新抗原，依赖于序列优化和免疫系统的重新激活。RNA到DNA的转录易于设计和优化，数据分析加速了针对新抗原的个性化治疗策略。
递送
递送系统的优化一直是DNA疫苗研究的关键。递送方法包括粒子轰击、高压传递、电穿孔等。坯皮的纹身输送方法利用真皮免疫系统的独特属性显示出强大的免疫效果。与如何优化不同递送方法以确保有效性和安全性有关的研究不断深化。
总结
DNA疫苗技术在1990年代提出以来，一直在不断发展。DNA疫苗在疫苗研发领域的应用已经成熟，并且在DNA序列、递送系统及佐剂的设计方面取得了显著进展。然而，基因组整合相关的安全性问题仍需进一步研究和证实。DNA疫苗在兽医领域的广泛应用和COVID-19的成功应用表明其巨大潜力。未来，更多科学与技术的进步有望进一步提升DNA疫苗的有效性和安全性，增强其在全球健康中的应用和影响。
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