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化疗耐药已成为影响超过一半肝细胞癌（HCC）患者治疗效果的重大难题，其背后的耐药基因上调机制尚未完全揭示。
2023年7月31日，北京大学杜晓娟研究团队在《Cell Death & Disease》期刊上发表了一篇研究论文。论文题为“化疗诱导的ACLY乙酰化通过NAT10促进其核内积累及乙酰辅酶A的生成，从而驱动肝细胞癌中的化疗耐药性”。在这一研究中，科学家们揭开了一种新机制，该机制通过乙酰辅酶A在细胞核内的生成，激活耐药基因在HCC中的转录。他们发现，NAT10的表达在HCC组织中显著上调，并与患者的不良预后相关。更进一步，NAT10也在化疗耐药的HCC细胞中表现出高表达。通过靶向NAT10，可以显著增加HCC细胞和小鼠异种移植物对化疗的敏感性。
研究发现，在化疗期间NAT10从核仁迁移至细胞核，促进CYP2C9和PIK3R1的转录。此外，NAT10特异性上调了细胞核内乙酰辅酶A的表达。机制上，NAT10与ACLY在细胞核内结合，并在ACLY的K468位点进行乙酰化，从而对抗SQSTM1介导的降解。乙酰化后的ACLY K468-Ac在细胞核内积累，通过增强H3K27Ac来促进乙酰辅酶A的生成并激活基因CYP2C9和PIK3R1的转录。值得注意的是，K468位点对于ACLY在细胞核中的定位是必不可少的。重要的是，在HCC组织中ACLY K468-Ac的表达显著上调，而敲除ACLY K468-Ac则能够增强HCC细胞和小鼠异种移植物对化疗的敏感性。
总体而言，这些结果表明NAT10是一个新型的化疗耐药驱动因子，而阻断NAT10介导的ACLY K468-Ac有望成为缓解HCC耐药性的新策略。
背景知识
肝细胞癌（HCC）是全球第三大癌症死亡原因，每年约60万人因此死亡。大多数HCC患者在晚期确诊，因此失去了手术切除的机会。对于晚期HCC患者而言，化疗和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是主要的治疗手段。最新报道显示，基于化疗的肝动脉灌注（HAIC）较经动脉化疗栓塞术（TACE）具有更好的效果，延长了HCC患者的总生存期。然而，约54%的HCC患者对化疗为基础的HAIC无明显反应，主要原因是化疗耐药性。因此，深入理解化疗耐药机制将为优化HCC治疗策略提供新的思路。
研究指出，化疗耐药是由药物转运、药物代谢、细胞存活信号通路及DNA损伤修复相关基因的转录上调所引发的。在这些通路中，细胞色素P450酶的表达及活性增加，通过促进药物在HCC中的代谢，降低了全身药物水平。另外，AKT信号通路的过度激活，也通过抑制凋亡和促进细胞存活，推动了肝癌的化疗耐药。因此，这些基因的转录上调在化疗耐药中起着至关重要的驱动作用。
基因转录通常通过组蛋白乙酰化激活，乙酰化会中和组蛋白的正电荷，以松弛组蛋白与DNA的相互作用，进而促进转录因子和启动子的结合。乙酰辅酶A（acetyl-CoA）是蛋白质乙酰化所需的乙酰供体，其生成量对组蛋白乙酰化高度敏感。研究发现，乙酰辅酶A在细胞核内的快速生成，尤其在DNA损伤的化疗过程中极为重要，因为它能够确保组蛋白的高效乙酰化。因此，深入探索乙酰辅酶A在细胞核中的生成机制，将有助于进一步理解化疗耐药的基因转录上调现象。
靶向NAT10对肝癌细胞和小鼠异种移植瘤的化疗敏感性
为探究NAT10在HCC化疗耐药中的作用，研究人员通过分析人类蛋白质图谱（HPA）数据库，发现NAT10在人肝癌组织中的表达上调，并且高表达NAT10与患者较短的生存期相关。这提示，靶向NAT10可能有助于改善HCC患者的治疗预后。在深入的细胞实验中，采用Huh7-NAT10 shRNA-1、Huh7-NAT10 shRNA-2以及Huh7-control shRNA细胞，通过检测各组细胞对阿霉素和奥沙利铂的IC50值，研究人员发现，敲低NAT10显著降低了这些化疗药物的IC50，抑制了化疗耐药性。此外，同样的实验结果也在小鼠体内得到了验证，敲低NAT10显著减少了肿瘤体积和重量。这些结果表明，NAT10通过其乙酰转移酶活性，显著促进了HCC的化疗耐药性，而靶向NAT10有望增加HCC的化疗敏感性。
ACLY K468-Ac介导的化疗耐药性
为了进一步验证ACLY K468-Ac在HCC化疗耐药中的重要性，研究人员通过测定奥沙利铂和阿霉素在不同细胞株中的IC50值，发现ACLY K468-Ac显著驱动了HCC细胞的化疗耐药性。在小鼠体内实验中，相应的结果进一步证明了ACLY K468-Ac赋予HCC细胞和小鼠异种移植物化疗耐药性，并且PIK3R1和CYP2C9的表达在小鼠异种移植物中同样有所上调。
研究总览
综上所述，本研究揭示了NAT10通过乙酰化ACLY K468激活HCC化疗耐药性，提供了一个崭新的治疗靶点，抑制NAT10-ACLY K468-Ac轴，有望显著提升晚期HCC患者的化疗效果。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41419-024-06951-9#Sec12
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