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【导读】
环状GMP-AMP合酶（cGAS）是一种能够感知胞质DNA的传感器，其启动的STING依赖性先天免疫反应与染色质紧密结合，但其催化活性却受到抑制。迄今为止，cGAS与染色质结合的机理以及其在染色质上的功能仍然不甚明确。在本研究中，我们团队发现由mTORC2介导的人类cGAS在丝氨酸37上的磷酸化，能够促进其在结直肠癌细胞中的染色质定位，并且这种定位独立于STING，能够调节细胞生长和耐药性。
2024年7月30日，北京医院深圳医院的林媛团队在《Nature Cell Biology》上发表了一篇题为“mTORC2驱动的染色质cGAS通过表观遗传重编程在结直肠癌中介导耐药性”的研究论文。该研究为mTOR抑制诱导的化学耐药性提供了新的机制见解，并提出了通过靶向mTORC2-ccGAS-KGA轴可能改善癌症治疗的策略。
研究背景
环状GMP-AMP合酶（cGAS）会在感知到侵入细胞的双链（ds）DNA后，催化生成环状GMP-AMP（cGAMP）分子，从而激活cGAS-STING通路，启动免疫反应。然而在癌细胞中，尽管STING的活性受到抑制，cGAS的侦察功能却依然存在，表明cGAS在独立于STING的情况下可以发挥其他作用。值得注意的是，cGAS并不直接接触核小体DNA，而是锚定在组蛋白H2A-H2B上的“酸性斑块”上，这种结合阻碍了活性cGAS二聚体的形成，从而防止其与自身DNA发生反应。虽然cGAS与染色质结合的机制尚未完全搞清楚，其在染色质上的功能也是一个谜。
雷帕霉素目标蛋白（mTOR）通路能够整合细胞外信号，以调控细胞对环境变化的应答。mTOR能够形成两个复合物：mTORC1和mTORC2。最新研究表明，mTOR与耐药性存在关联。尤其是，mTOR抑制剂可诱导哺乳动物胚胎进入休眠状态，并在癌细胞中引发可逆的滞育样状态，从而赋予其对化疗的耐受性。在本研究中，通过高通量化合物筛选，团队发现mTOR抑制可以破坏cGAS与染色质的结合。mTORC2直接在cGAS的丝氨酸37位点进行磷酸化，从而促进其锚定在染色质上。在正常条件下，敲低ccGAS会抑制结直肠癌细胞的生长，但同时也会诱导对氟尿嘧啶（一种一线治疗药物）的耐药性。
研究进展
cGAS耗竭通过诱导滞育样状态来抑制结直肠癌细胞的增殖
当cGAS敲低后，HCT116结直肠癌细胞进入G1/S期停滞，这一效应通过过表达有抗性突变的S37D或S213D cGAS可以得到挽救，而S37A突变体或STING激活剂则不能。平板克隆和细胞计数实验进一步证实，敲低cGAS会抑制HCT116细胞的生长，且S37D表达可逆转这一抑制效应，而S37A的表达则无效。因此，ccGAS耗竭导致结直肠癌细胞的周期停滞。
具有染色质定位的cGAS细胞表现出小的梭形“上皮样”形态，而那些缺乏染色质cGAS的细胞则更大，更圆，具有“滞育样”形态特征，即细胞周期停滞和增殖减少。通过抑制PI3K-mTORC2或敲低RICTOR也可以诱导这种滞育样形态，而抑制AKT1-mTORC1-S6K或敲低RAPTOR则不会改变细胞形态。综上所述，抑制mTORC2-ccGAS轴可以诱导结直肠癌细胞进入滞育样可塑性状态，并获得化疗耐药性。
ccGAS耗竭抑制肿瘤生长并诱导化疗耐药性
氟尿嘧啶（5-FU）是一种常用的结直肠癌化疗药物。cGAS敲低抑制HCT116细胞在正常生长条件下的增殖，但却使细胞对5-FU诱导的死亡脱敏。通过表达野生型cGAS或通过mTORC2抑制剂JR-AB2-011，该现象可以被逆转。表达S37D或S213D突变体的细胞对5-FU重新敏感，而S37A突变体则无效。与ccGAS不同，STING的激活或敲低不影响结直肠癌细胞对5-FU的耐药性。此外，ccGAS对化疗耐药性的调节与MLH1状态无关。这种由ccGAS介导的STING非依赖性化疗耐药性现象，在具有不同微卫星不稳定性的结直肠癌细胞系中得到了泛化证实。敲低mTORC2特异性亚基RICTOR和SIN1也降低了HCT116细胞对5-FU的敏感性。过表达S37D突变体可逆转mTOR或RICTOR敲低导致的5-FU敏感性，表明mTORC2驱动的ccGAS可调节化疗敏感性。
在小鼠异种移植模型中，cGAS敲低显著减少了肿瘤形成的发生率，并在5周后显著减少了肿瘤的体积和重量。过表达S37D的cGAS能够挽救敲低cGAS后的肿瘤形成和生长，而S37A突变体则无此效果。这些结果表明，ccGAS耗竭通过抑制增殖能力抑制了结直肠癌的致瘤性。
当肿瘤直径达到5mm时，给小鼠腹腔注射5-FU 5周。与之前的肿瘤生长结果一致，cGAS敲低肿瘤的生长速度较慢。然而，与对照组对5-FU反应敏感不同，cGAS敲低肿瘤对5-FU的反应不明显。过表达S37D的cGAS能够在cGAS敲低状态下恢复对5-FU的敏感性，而S37A突变体则不能。即使以增殖减少为代价，ccGAS耗竭仍促进了化疗耐药性，这表明恢复ccGAS功能可能克服这种耐药性。
研究结论
本研究揭示了mTORC2通过在丝氨酸37位点磷酸化cGAS，促进其染色质募集和功能的新机制。这种翻译后修饰代表了在癌细胞中调控cGAS依赖性过程的关键节点。PI3K-mTORC2信号传导通过调节cGAS染色质定位，在正常条件下支持细胞增殖，但破坏这一信号通路会导致化疗耐药性。
研究团队指出，通过抑制mTORC2-ccGAS轴，结直肠癌细胞能够进入类似滞育的耐化疗状态。这一发现为针对耐药性的靶向治疗提提供了新思路。团队还发现，mTORC2诱导的ccGAS选择性将SWI/SNF复合物募集到调控DNA复制和谷氨酰胺分解的区域，此表观遗传机制为癌症治疗提供了更多潜在靶点。
总之，本研究提供了关于mTORC2-ccGAS-KGA轴在癌症细胞可塑性和化疗耐药性中作用的初步证据。进一步探索调节因子和相关途径，可能有助于优化对抗癌症适应性生存的精准策略。持续的研究有望改善cGAS相关生物学的临床应用。
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