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代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），已经影响了全球四分之一的人口，对公共健康构成了重大威胁。这类疾病从简单的肝脂肪变性到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）等不同程度的肝脏疾病，尤其是MASH，其特征是肝脏坏死、炎症和纤维化，最终可能发展为肝硬化和肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）。
因此，如何减缓MASLD的病情进展，特别是逆转已确诊的MASH，成为当前临床治疗的重点。然而，由于MASLD和MASH的病理生理机制复杂，以及缺乏审批通过的医疗干预措施，饮食和生活方式的改变依然是主要的管理手段。限时进食（TRF）作为一种饮食干预措施，已被证实能够减轻体重、改善胰岛素抵抗和减少肝脏脂质堆积。然而，长期的依从性和具体的机制仍需进一步探索。
近日，北京大学第三医院庞艳莉研究团队在《细胞代谢》（Cell Metabolism）期刊上发表了一篇题为“A microbial metabolite inhibits the HIF-2α-ceramide pathway to mediate the beneficial effects of time-restricted feeding on MASH”的研究性论文。该研究发现限时进食（TRF）能够有效改善MASLD/MASH，并解开了TRF对肝脂肪变性的影响机制，为代谢紊乱治疗药物的开发提供了新的思路。
在这项研究中，研究人员对MASLD患者进行了为期4周的TRF干预，患者可以在早上7点至下午5点随意进食，而在下午5点至次日早上7点禁食。数据显示，接受TRF干预的MASLD患者肝脂肪变性指数（HSI）和血清甘油三酯（TG）水平显著降低，体重指数（BMI）也有所下降。此外，粪便样本分析显示，TRF干预显著增加了扭链瘤胃球菌（Ruminococcus torques）的丰度。利用高脂肪饮食（HFD）诱导的MASLD小鼠模型，研究人员进一步验证了TRF干预的效用，并揭示了扭链瘤胃球菌在这一过程中起到的关键作用。
细致的机制研究表明，扭链瘤胃球菌通过产生2-羟基-4-甲基戊酸（HMP），抑制了肠道HIF-2α-神经酰胺途径，从而在MASLD/MASH的治疗中发挥作用。研究还识别出了扭链瘤胃球菌中合成HMP的关键酶rtMor酶。
研究团队进一步证实，不论是通过定植扭链瘤胃球菌还是口服HMP补充剂，均能改善MASH小鼠模型中的肝脂肪变性、炎症和纤维化。由此确定，扭链瘤胃球菌及其代谢产物HMP是潜在的TRF模拟物，这可能解决部分患者对禁食方案依从性差的问题。
此外，团队还评估了流行的饮食干预措施——5:2间歇性禁食（5A2F），即每周随意进食5天并禁食2天。研究显示，经过4周的5A2F干预，受试者的肝损伤指标（如HSI、ALT、AST、ALP和GGT）和TG水平显著下降，且BMI降低。进一步分析表明，5A2F同样通过增加扭链瘤胃球菌和HMP水平来改善MASLD。
总体而言，该研究深化了对肠道共生菌调控宿主代谢疾病机制的理解，确立了扭链瘤胃球菌及其代谢物HMP在TRF改善MASLD/MASH过程中的关键作用，提出了扭链瘤胃球菌及其代谢产物HMP可作为TRF模拟物用于MASLD/MASH治疗的可能性，为代谢紊乱治疗药物的开发提供了新的方向。
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