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7月28日，安徽医科大学林宁团队在《Cell Death Discovery》期刊发表了题为“EZH2–STAT3信号通路调控胶质母细胞瘤中的GSDMD介导的细胞焦亡”的研究论文。研究表明，EZH2抑制剂3-Deazaneplanocin A（DZNep）可以诱导GBM细胞的焦亡。此外，研究揭示了作为EZH2下游调节因子的信号转导和转录激活因子3（STAT3）在此过程中的作用。通过DZNep和STAT3抑制剂（SH-4-54）的联合使用，研究发现焦亡相关因子NLRP3和GSDMD的水平显著升高，而双重抑制EZH2和STAT3则会引起IL-1β和IL-18等炎症因子的表达。
综上所述，本研究表明，EZH2通过STAT3调控GBM中的细胞焦亡，细胞焦亡或将成为胶质母细胞瘤免疫治疗的重要靶点。
背景知识
多形性胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的原发性脑肿瘤，具有生长迅猛、侵袭性强、致死率高等特点。尽管手术、放疗和化疗是GBM的主要治疗手段，但由于GBM的复杂组织结构，手术后易复发，且化疗效果有限。GBM患者的中位生存期仅为15个月，化疗受到血脑屏障的限制，疗效不足。
当前的研究主要集中在揭示GBM的发病机制，诱导GBM中的程序性细胞死亡（如凋亡和自噬）。尽管凋亡和自噬在GBM中的研究已相对成熟，但细胞焦亡的研究还在起步阶段，缺乏系统的分子机制探讨。理解GBM中细胞焦亡的调控通路，可能为胶质瘤患者提供新的治疗方向。
细胞焦亡是一种依赖于Gasdermin蛋白家族的受调控细胞死亡形式，导致细胞膜穿孔和促炎因子的释放，如IL-1β和IL-18，进而引发强烈的炎症反应。在经典的焦亡途径中，Caspase-1裂解GSDMD，形成膜孔，导致细胞凋亡和炎症环境改变。NLRP3炎性小体作为细胞焦亡的关键调节因子，激活并诱导焦亡。
近年来，细胞焦亡被认为通过裂解细胞并诱导免疫细胞浸润，可以在肿瘤生长抑制中发挥重要作用。特别是在恶性肿瘤中，激活细胞焦亡可能成为新的治疗策略。
DZNep抑制GBM细胞功能并诱导细胞死亡
为评估EZH2抑制剂DZNep对GBM细胞活力的影响，研究人员使用20 μM DZNep处理U87细胞，结果显示第三天细胞活力显著降低。此外，DZNep显著减少了U87细胞形成的菌落数量和迁移能力，并在显微镜下观察到典型的焦亡现象。通过Calcein/PI染色和流式细胞术分析，确认DZNep处理使细胞凋亡增加，显示其显著抑制GBM细胞功能并诱导细胞死亡。
EZH2作为STAT3的上游调控因子，通过炎性体调控焦亡
深入研究EZH2和STAT3之间的关系，特别关注p-STAT3。免疫荧光(IF)染色证实，EZH2和p-STAT3在U87细胞核内共定位。定量PCR分析显示，与正常胶质瘤细胞系相比，U87、H4和A172等胶质瘤细胞系中EZH2和STAT3表达较高。DZNep处理后，尽管U87和LN229的STAT3总量没有明显变化，但p-STAT3显著减少，而炎性小体成分NLRP3和焦亡蛋白GSDMD的水平显著升高。这些发现提示EZH2和STAT3之间存在相互调控机制，以调节GBM中的细胞焦亡。
抑制STAT3激活焦亡并抑制胶质瘤细胞增殖
经研究，EZH2可通过炎性体调控STAT3的磷酸化水平，激活胶质瘤焦亡。使用STAT3抑制剂SH-4-54，发现其能够抑制p-STAT3表达，同时显著提高NLRP3、GSDMD和N-GSDMD蛋白水平。显微镜下，SH-4-54处理后的U87细胞表现出明显的焦亡特征，乳酸脱氢酶（LDH）水平显著升高，细胞增殖被抑制。
RO8191逆转SH-4-54介导的胶质瘤细胞死亡与焦亡
使用STAT3激动剂RO8191，发现可以逆转SH-4-54诱导的U87和LN229细胞焦亡。显微镜观察显示，RO8191可恢复细胞形态，并减少SH-4-54引起的细胞死亡。这表明EZH2通过STAT3调控胶质瘤细胞的焦亡和功能，而RO8191则可逆转这一过程。
研究小结
本研究首次将EZH2引入胶质瘤细胞焦亡研究领域。研究表明，EZH2抑制剂DZNep不仅能抑制胶质瘤生长，还能激活细胞焦亡。研究发现，EZH2通过抑制p-STAT3增强NLRP3炎性体活性，进而促进焦亡和IL-1β、IL-18等炎症因子的表达。本研究提供了一个潜在的信号通路，为胶质母细胞瘤的免疫治疗和焦亡研究开辟了新的方向。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41420-024-02105-0#Sec10
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