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在人体的能量平衡和体温调节中，脂肪组织发挥着不可或缺的作用。科学界长期认为，棕色和米色脂肪细胞主要通过解偶联蛋白1 (UCP1) 引导的产热机制来维持能量平衡。然而，现代研究显示，可能还存在一种UCP1独立的、依赖ATP无效循环的产热机制。这一新发现备受关注，尤其是因为人类个体的UCP1表达水平普遍较低且差异显著。因此，科学家们开始探索是否存在其他类型的产热细胞，以及这些细胞如何在能量代谢中起作用。
2024年7月30日，来自瑞士苏黎世联邦理工学院的Christian Wolfrum团队在Cell Metabolism发表研究文章《Single-nucleus transcriptomics identifies separate classes of UCP1 and futile cycle beige cells》。通过单核RNA测序技术，他们对小鼠和人类的皮下脂肪组织进行详细分析，发现了一种新的产热脂肪细胞亚群，命名为P2细胞。这些P2细胞具有特异的基因表达谱，富含ATP合成酶和氧化磷酸化相关基因，但UCP1的表达较低。研究表明这些细胞通过ATP依赖的无效循环产热，而不是通过UCP1介导的传统机制。
研究团队进一步通过实验验证了P2细胞在产热中的重要性。结果显示，选择性地移除小鼠体内的P2细胞后，它们的能量消耗显著降低，并且在寒冷环境下维持体温的能力也明显下降。这一发现强烈证明了P2细胞在能量代谢中的关键作用。特别是，即便在UCP1基因敲除的小鼠中，P2细胞依然能进行产热，这为解释UCP1缺失小鼠仍能适应寒冷环境提供了新的理论基础。
在人类深颈部脂肪组织中，研究者们发现了一种类似于小鼠P2细胞的细胞亚群，命名为H-Ad-3。研究表明，H-Ad-3细胞的丰度与个体在寒冷环境中的产热能力呈正相关，揭示了H-Ad-3细胞在人类适应寒冷中的重要性。此外，分析超过1000名参与者的皮下脂肪组织样本后，发现H-Ad-3细胞的比例与多项代谢健康指标（如体质指数、空腹血糖、糖化血红蛋白水平等）呈负相关，暗示这些细胞在整体代谢健康中占据重要地位。
与此同时，哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所的Bruce Spiegelman团队也在Cell Metabolism上发表了相关研究《Development of a functional beige fat cell line uncovers independent subclasses of cells expressing UCP1 and the futile creatine cycle》。他们开发了一种新的功能性米色脂肪细胞系，结合单细胞克隆分析，发现了一种高表达组织非特异性碱性磷酸酶(TNAP)、但UCP1表达较低的脂肪细胞亚群。这些细胞主要通过ATP依赖的肌酸无效循环产热，而非经典的UCP1介导途径。
这些研究扩展了我们对于能量代谢调控机制的理解，同时解释了UCP1缺失的小鼠和UCP1表达低的人类仍能有效产热的现象。P2和H-Ad-3细胞的发现不仅为开发针对肥胖和代谢疾病的新疗法提供了潜在靶点，还强调了脂肪组织在能量代谢中的多样性和重要性，提示科学家们需要更全面地研究脂肪组织的复杂功能。
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