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随着免疫抑制疗法在临床中的广泛应用，白念珠菌（Candida albicans）感染已逐渐成为公共健康关注的重点。白念珠菌是一种常见的人体机会性致病真菌，通常定植于皮肤、口腔和肠道中。然而，对于诸如HIV感染者、癌症患者、器官移植受者及长期使用免疫抑制药物的患者等免疫系统比较弱的人群来说，白念珠菌感染有可能演变为严重的侵袭性感染，致死率可高达20-50%。近期研究表明，在一些慢性结肠炎和胃肠癌患者的病灶中，白念珠菌的含量会显著升高，提示其与宿主的互作模式可能与这些疾病密切相关。然而，白念珠菌是否能够通过调节宿主免疫应答来影响这些疾病的进程仍需深入研究。
2024年7月30日，武汉大学生命科学学院/泰康生命医学中心逯杨教授课题组在《Cell Host & Microbe》杂志在线发表了一篇题为《A human commensal-pathogenic fungus suppresses host immunity via targeting TBK1》的研究论文。该研究揭示了白念珠菌通过分泌一种效应蛋白Cmi1（Candida modulator of host immunity）进入宿主细胞，阻断I型干扰素（IFN-I）信号通路，从而在宿主体内增加定植和致病性的机制。这一发现揭示了人类共生致病真菌在宿主免疫防御中的关键节点作用。
这一研究通过解析侵袭性感染中白念珠菌和宿主基因表达模式的相关性，发现白念珠菌分泌蛋白编码基因的表达与宿主的I型干扰素基因集呈显著负相关。通过蛋白定位分析，研究发现白念珠菌分泌蛋白Cmi1可以进入宿主细胞内部，并且通过靶向TBK1，抑制IRF3的磷酸化，进而阻断I型干扰素信号通路的激活。这种机制在感染早期削弱了宿主的免疫反应，促使白念珠菌在后期建立和维持感染。研究还表明，感染cmi1缺失菌株的小鼠表现出显著增强的IFN-I反应，导致白念珠菌迅速被清除，并提高了宿主小鼠的存活率。此外，CMI1基因的缺失也显著影响了白念珠菌在小鼠肠道的共生能力，并显著增强了结肠细胞中的IFN-I应答。
该研究采用了多时间点的互作转录组测序技术，解决了体外研究中缺乏宿主响应的问题，并展示了宿主免疫应答的动态变化。与以往的研究不同，白念珠菌分泌蛋白并非仅在宿主细胞表面发挥作用，而是通过进入宿主细胞内部实现调控。具体来说，Cmi1能够直接与TBK1激酶结构域结合，从而阻断TBK1的激酶活性。这是一种新型的人类共生致病真菌与宿主天然免疫的互作模式，为未来针对病原真菌的免疫干预治疗奠定了基础。
参考文献
https://doi.org/10.1016/j.chom.2024.07.003
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