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肺癌是全球范围内发病率最高的癌症类型之一，也是导致癌症相关死亡的主要原因之一。程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)及其配体PD-L1的上调被认为是癌细胞逃避免疫监视的关键因素之一。针对PD-1和PD-L1的免疫检查点阻断（ICB）疗法在临床治疗肺癌中已展现出显著效果。然而，肺癌和其微环境中的中性粒细胞如何维持PD-L1表达并对CD8+ T细胞功能产生进一步抑制的具体机制，仍然不清楚。
近日，苏州大学附属第二医院沈明敬研究团队在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》期刊上发表了一篇题为“CXCL5 impedes CD8+ T cell immunity by upregulating PD-L1 expression in lung cancer via PXN/AKT signaling phosphorylation and neutrophil chemotaxis”的研究论文。研究结果显示，在肺癌细胞中，CXCL5高表达与患者的不良预后呈正相关。CXCL5通过激活Paxillin/AKT信号通路的磷酸化，导致PD-L1表达上调并形成正反馈回路。此外，CXCL5还能吸引中性粒细胞，削弱CD8+ T细胞依赖的抗肿瘤免疫反应。这些PD-L1+中性粒细胞能在肺癌环境中加剧CD8+ T细胞的耗竭。
研究团队进一步验证了抗CXCL5抗体和抗PD-L1抗体联合治疗的效果，结果表明，这种联合治疗显著抑制了体内肿瘤的生长。CXCL5作为一个潜在的治疗靶点，可能与现行的ICB疗法产生协同作用，为肺癌免疫治疗带来新的希望。
背景介绍：
肺癌仍然是世界范围内最常见的肿瘤类型，据统计，每年有超过200万新确诊病例和超过170万相关死亡病例。非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌的85%左右，其中腺癌和鳞癌分别占50%和30%。近年来，以PD-1及其配体PD-L1为靶点的免疫检查点阻断(ICB)疗法在临床中取得了显著效果，但多数患者仍因原发性或适应性耐药而对ICB治疗反应不佳。因此，深入了解肺癌中PD-L1表达的分子机制有助于提升PD-L1/PD-1治疗的临床有效性。
趋化因子是一类通过G蛋白偶联受体发挥信号作用的小分子蛋白质，主要通过调节细胞迁移（特别是白细胞）发挥重要作用。在各种免疫反应中，趋化因子对保护性和破坏性免疫应答起着重要调节作用。已有研究证实，趋化因子显著影响肺癌肿瘤免疫循环。例如，C-C基序配体7 (CCL7)通过招募树突状细胞促进抗肿瘤免疫应答，而CCL5的高表达则与肺腺癌的不良预后相关。CXCL5作为一种重要的趋化因子，其在肿瘤微环境中具有重要调节作用。
研究发现：
肺癌环境中的中性粒细胞可能由于CXCL5激活而诱导形成免疫抑制性表型。这些中性粒细胞显著上调PD-L1的表达，进一步抑制了CD8+ T细胞的功能。在体外试验中，肿瘤相关中性粒细胞存在时，CD8+ T细胞的凋亡显著增加，而阻断PD-L1信号可以部分缓解这种凋亡现象。此外，中性粒细胞还抑制了CD8+ T细胞的增殖和效应细胞因子的释放，如TNF-α和IFN-γ。
基于这些发现，研究团队在体内模型中评估了双重阻断CXCL5和PD-L1的治疗效果。结果表明，双重阻断CXCL5和PD-L1显著抑制了肿瘤生长，并且这种组合疗法展现出良好的体内生物安全性。
总结：
本研究揭示了CXCL5通过Paxillin/AKT信号通路上调PD-L1表达，并吸引中性粒细胞进入肺癌微环境的机制。PD-L1+中性粒细胞加剧了CD8+ T细胞的耗竭，从而削弱了抗肿瘤免疫反应。双重阻断CXCL5和PD-L1可以逆转这种负面效果，为肺癌的免疫治疗提供了新的潜在治疗策略。
参考资料：
https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03122-8#Sec16
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