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近日，KRAS领域开创了一个新的里程碑，吸引了医药研发者和企业的广泛关注。作为一个曾被认为不可成药的靶点，KRAS在近几年通过Sotorasib和Adagrasib的相继获批，不仅打破了这一魔咒，还极大激发了全球医药界的创新热情。
就在近期，KRAS领域迎来了又一重大突破。7月15日，Revolution Medicines公司公布了其泛KRAS抑制剂RMC-6236的1b期临床积极结果。研究表明，RMC-6236用于单药二线治疗KRAS G12X突变的胰腺导管腺癌（PDAC）患者，中位无进展生存期（PFS）达8.1个月，疾病控制率（DCR）近90%。Revolution Medicines计划继续进行PDAC二线治疗的临床III期试验，比较RMC-6236与传统化疗的疗效差异。KRAS抑制剂的积极进展，再次彰显了其在胰腺癌这类顽固性肿瘤中的巨大潜力。
除抗肿瘤方面的应用外，KRAS抑制剂在其他疾病治疗方面也取得了重要进展。近期，《新英格兰医学杂志》发表了一项研究，显示KRAS靶向疗法在治疗动静脉畸形（AVM）方面取得了显著疗效，部分患者症状显著缓解，甚至有患者不再需要住在重症监护室。KRAS抑制剂的广泛应用前景，使多个医药巨头如罗氏、诺华、BMS等纷纷加入了这一竞争激烈的市场，全球范围内的KRAS抑制剂研发竞赛由此展开。
目前，KRAS抑制剂市场以Sotorasib和Adagrasib为代表。Sotorasib于2021年5月获批，由安进公司研发，主要用于二线治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌。Adagrasib则于2022年12月获批，来自Mirati Therapeutics，现为BMS旗下产品，适应症类似于Sotorasib并扩展至KRAS G12C突变的结直肠癌。然而，这两款药物在上市后遇到了不同程度的挫折。尽管二者都在尝试拓展适应症，但临床数据的表现和市场表现尚未达到预期，面临巨大的挑战。
尽管如此，多家企业已经开始推广其下一代KRAS抑制剂。罗氏率先发起攻击，研发的KRAS G12C抑制剂Divarasib目前正在进行Ⅲ期临床试验。礼来和默沙东则直接瞄准了一线治疗，希望在未来几年内通过其新药MK-1084和Olomorasib实现突破。各方巨头的积极参与和资源投入，将进一步推动KRAS领域的迅猛发展。
值得一提的是，虽然以Sotorasib为代表的第一代KRAS抑制剂在临床上取得了初步成功，但其仅对KRAS G12C突变有效，更多的KRAS G12D和G12V突变患者亟需新的治疗方案。恒瑞医药在这方面走在了前列，其研发的KRAS G12D抑制剂HRS-4642在早期临床结果中显示出乐观的疗效，为更多患者带来了希望。
随着泛KRAS抑制剂RMC-6236的生物学适应性和抗肿瘤效能的证明，市场对泛KRAS抑制剂的关注度也迅速提升。在药物研发和治疗方式创新方面，其他策略如分子胶药物、组合策略、RTK-MAPK通路抑制、免疫疗法及自噬抑制等，也都展现了显著前景。诸如分子胶药物和mRNA疫苗等新型疗法的联合应用，或将在未来的肿瘤治疗中发挥更大作用。
展望未来，尽管国内市场尚未迎来首款KRAS抑制剂的正式获批，各大药企仍有机会通过本土化研发和快速临床推进，实现弯道超车。目前，劲方医药、益方生物和加科思等企业均在积极布局KRAS靶向药物，在此领域中展现了巨大的潜力。
KRAS领域虽具挑战，但其广泛的应用前景和巨大的市场潜力必将吸引更多企业和科学家的聚焦与投入。中国的医药创新力量在这一赛道上，定将逐步崭露头角。
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