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医学领域的专业人士所熟知的是，恶性肿瘤细胞在生存和扩散方面采取了多种策略，它们在面对营养匮乏的环境下仍能通过一些非常规手段存活，这些手段虽然为它们带来了生存的可能，但同时也为抗癌治疗提供了潜在的突破口。近期，中国科学技术大学第一附属医院（安徽省立医院）的尹大龙、孙雪丹、刘连新等研究人员，以及郑州大学人民医院的吴缅团队，在《细胞发现》杂志上发表了一项新的研究，该研究揭示了在谷氨酰胺缺乏的条件下，肝细胞癌（HCC）细胞能够通过干扰素相关发育调节因子1（IFRD1）来抑制自噬过程，以此实现生存，而针对IFRD1的靶向治疗能够有效地导致癌细胞的死亡，这表明IFRD1是一个具有潜力的抗癌治疗靶点[1]。
近年来，由于癌细胞对谷氨酰胺的依赖性，学界开始探索通过抑制谷氨酰胺代谢来治疗癌症的可能性[2]。然而，要彻底抑制癌细胞并非易事，它们可以通过自噬来暂时补充由于谷氨酰胺缺乏导致的氮和碳的不足。但自噬作用并不会持续进行，因此研究者推测，癌细胞必然存在一种机制来控制自噬的停止。在对HCC细胞进行研究时，研究者将其置于谷氨酰胺缺乏的环境中，并通过多组学分析技术筛选可能的控制基因。在初步筛选出的19个基因中，IFRD1与其他两个基因与HCC患者的预后显著相关，且IFRD1是唯一一个在多种HCC细胞系中，在谷氨酰胺缺乏条件下表达上调的基因，其表达上调受转录因子MAFG的调控。
在谷氨酰胺缺乏的环境中，HCC细胞的IFRD1基因表达显著增加。当敲除HCC细胞中的IFRD1基因后，癌细胞在谷氨酰胺缺乏环境下的死亡率显著提高，而在正常环境下则影响不大。为了进一步探究敲除IFRD1为何对癌细胞如此致命，研究者使用了多种药物处理细胞，发现只有抑制自噬性细胞死亡的氯喹能够保护部分癌细胞。这表明IFRD1在谷氨酰胺不足时确实能够调控自噬过程。通过分析癌细胞自噬标志物和自噬体/自噬溶酶体，研究者证实了IFRD1作为自噬调控的关键“开关”。IFRD1下游调控的是PI3KC3复合体中的关键亚基ATG14，IFRD1能够在谷氨酰胺缺乏时通过TRIM21调控的泛素化-蛋白酶体途径促进ATG14的降解。
此外，研究者还发现，在谷氨酰胺缺乏的环境下，癌细胞的组蛋白H1.0水平显著上升，而敲除IFRD1则导致相反的结果。进一步的分析显示，IFRD1能够抑制组蛋白H1.0的核自噬降解，这有助于癌细胞在谷氨酰胺缺乏的环境中以较低的代价存活。组蛋白H1.0在表观遗传、基因转录和染色质重塑等过程中扮演着重要角色，它在谷氨酰胺缺乏时可以作为癌细胞蛋白和核糖体生物合成的原料，但这也会增加癌细胞发生自噬性死亡的风险。因此，IFRD1的存在使癌细胞能够在较小的代价下存活。
从抗癌治疗的角度来看，抑制IFRD1对癌细胞具有重要的治疗潜力。研究还发现，敲除IFRD1能够与现有的谷氨酰胺代谢通路抑制剂，例如谷氨酰胺酶1（GLS1）抑制剂GB-839，实现协同增效。而且，敲除IFRD1对正常细胞的影响相对较小，这为联合治疗提供了理论基础。IFRD1可能成为推动谷氨酰胺代谢通路抑癌药物发展的关键因素。
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