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引言
线粒体在细胞的能量代谢中扮演着核心角色，其功能异常与众多肝脏疾病紧密相连。脂肪肝、肝硬化以及肝衰竭等病理状态中，线粒体电子传递链的活性降低和膜电位的减弱是常见的现象【1-4】。尽管肝脏具有显著的自我修复能力，但其在再生过程中线粒体的作用尚待深入研究。
2024年6月14日，德克萨斯大学西南医学中心Prashant Mishra博士的团队在《Science》杂志上发表了一篇题为"Metabolic inflexibility promotes mitochondrial health during liver regeneration"的研究，揭示了在肝脏再生期间，线粒体通过其代谢的适应性不足，有助于维持肝脏的健康状态。
研究团队首先观察到，在分离的再生肝脏线粒体中，脂肪酸和酮体的浓度有所上升。肝脏作为一个具有区域性差异的器官，其不同区域的再生能力也不尽相同【5, 6】。研究发现，脂肪酸和酮体在不同区域线粒体中的增加与该区域的再生潜力成正比。通过同位素标记技术，研究者们发现在再生肝脏中，[U-13C]棕榈酸的代谢产生了更多的β-羟基丁酸(M+2)和乙酰辅酶A(M+2)，同时在原代再生肝细胞中，[1-14C]棕榈酸代谢产生了更多的[14C]二氧化碳。这表明在肝脏再生过程中，肝脏的脂肪代谢能力得到了增强。
脂肪酸的氧化主要在细胞线粒体中进行，β-氧化过程中产生的NADH和FADH2随后参与线粒体电子传递链的氧化过程。线粒体电子传递链由五个复合物组成，为了探究这些复合物在肝脏再生中的作用，研究者们选择了Ndufa9f/f（复合物I）、Sdhaf/f（复合物II）、Uqcrqf/f（复合物III）、Cox10f/f（复合物IV）和Atp5f1af/f（复合物V）五个品系的小鼠，通过AAV注射，特异性地阻断了肝细胞的电子传输。实验结果显示，70%肝脏切除术后，野生型和Ndufa9缺失的小鼠肝脏再生正常，而Sdha、Uqcrq或Atp5f1a缺失的小鼠肝脏无法再生，且在术后1-2天内死亡。Cox10缺失的小鼠肝脏虽然无法再生，但存活下来，且肝脏中积累了大量脂肪。先前的研究【7, 8】已经表明，在特定条件下，胆管细胞可以转分化为肝细胞。分析发现，在Cox10缺失的小鼠肝脏中，胆管细胞通过转分化成为肝细胞，以支持肝脏的再生。
为了探究肝脏中脂肪积累的来源，研究者们使用同位素示踪技术发现，在重水(D2O)处理后，肝脏再生过程中的脂肪并非由肝细胞自身合成，而是来源于外周脂肪组织的分解。先前的研究表明9，在肝脏再生过程中，外周脂肪分解产生的脂肪酸通过影响MIER1蛋白的水平，进而影响肝脏的再生。β-氧化的一个主要产物是乙酰辅酶A，代谢组学检测显示，在Cox10缺失的小鼠肝脏中，乙酰辅酶A的水平显著低于正常水平。乙酰辅酶A对于组蛋白的乙酰化修饰至关重要。通过CHIP-seq技术，研究者们发现组蛋白乙酰化水平的下降导致与细胞周期相关的基因表达减少，从而影响了肝脏的再生。
肝脏中乙酰辅酶A的来源不仅限于脂肪酸，研究者们进一步探讨了为什么葡萄糖和乙酸不能在肝脏中产生乙酰辅酶A。研究发现，脂肪的积累导致肝细胞中PDK4表达的增加，PDK4的上升通过磷酸化PDH，抑制了丙酮酸转化为乙酰辅酶A的过程。同时，脂肪积累还降低了肝细胞中ACSS1/2蛋白的水平，从而抑制了乙酸转化为乙酰辅酶A。为了验证葡萄糖和乙酸来源的乙酰辅酶A转化是否受到抑制，研究者们利用同位素示踪技术，通过[U-13C]葡萄糖或[U-13C]乙酸钠的标记，发现在Cox10缺失的小鼠肝脏中，乙酰辅酶A(M+2)与丙酮酸(M+3)或乙酰辅酶A(M+2)与乙酸(M+2)的比值显著降低，表明葡萄糖或乙酸合成乙酰辅酶A的能力降低。通过CRISPR-Cas9技术和抑制剂处理，研究者们证实了PDK4在这一过程中的作用，Pdk4的缺失或抑制使得线粒体ETC缺失的肝细胞能够进行增殖。
外周脂肪组织的分解产生的脂肪酸通过β-氧化支持正常肝细胞的增殖。线粒体ETC缺失的肝细胞无法利用脂肪酸，导致脂肪酸的积累，进而抑制了丙酮酸到乙酰辅酶A的转化，影响了其增殖能力。当PDK4被抑制时，线粒体ETC缺失的肝细胞能够利用丙酮酸来源的乙酰辅酶A进行增殖。
本研究的发现表明，在肝脏再生过程中，肝脏通过代谢的适应性不足，利用脂质积累来抑制线粒体ETC功能障碍的肝细胞的增殖，从而保护肝脏的健康。
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