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由于肿瘤的复杂性，特别是对于大分子药物而言，其渗透到肿瘤组织的能力受限。肿瘤抗原的表达也存在局限性，部分肿瘤细胞可能不表达任何靶向抗原，这使得抗体药物偶联物（ADC）的旁观者效应在现代治疗中显得尤为重要。然而，旁观者效应的具体作用机制尚不完全明确，主要由于肿瘤微环境的复杂性难以在体外或动物模型中完全模拟。
ADC释放的毒素可能迅速从释放细胞逃逸，直接对旁观者细胞产生杀伤作用，或者在释放细胞死亡后，与其他细胞内物质一同释放到肿瘤微环境中，继续对其他肿瘤细胞产生影响。旁观者杀伤的启动时机与毒素的细胞膜穿透速度、目标抗原浓度以及毒素与抗原的结合强度密切相关。
细胞内释放的毒素穿过细胞膜通常遵循一级动力学规律，即其逃逸速度与药物浓度成正比。根据阿斯利康科学家的最新研究，DXd的释放动力学常数K为0.7/小时，意味着DXd从肿瘤中释放一半所需的时间大约为1小时。然而，其他研究估计这一过程仅需1分钟，这可能与肿瘤细胞的类型有关。无论是1分钟还是1小时，这一时间都远短于DXd杀死肿瘤细胞所需的时间（可能需要数天甚至更长时间），因此DXd在从ADC释放后可能没有机会杀死释放细胞再对其他肿瘤细胞产生影响，而是立即在微环境中发挥作用，进行无差别杀伤。
尽管某些毒素能够迅速逃离细胞，但它们也可能与靶点蛋白紧密结合。当靶点蛋白浓度较高时，大量毒素可能被吸附在靶点蛋白上，从而影响旁观者效应。在实际的肿瘤微环境中，从释放细胞中逃逸的毒素并不意味着能够远离该细胞，因为即使是小分子毒素，穿越肿瘤的复杂组织也面临挑战。然而，关于这方面的研究相对较少，导致对旁观者效应动力学的理解有限。密歇根大学的Thurber教授在这方面进行了许多基础研究，为我们提供了对旁观者效应的深入理解。
由于体内实验的复杂性，研究人员构建了一个三维体外模型（spheroid），通过这个系统评估了常用毒素的旁观者效应。ADC可以通过绿色荧光标记，而毒素的杀伤效应则通过组蛋白损伤（红色gH2A.X）作为信号。实验初期，杀伤信号主要出现在spheroid的边缘。随着时间的推移，spheroid内部未与抗体结合的肿瘤细胞也受到了影响。在这个系统中，ADC优先杀伤释放毒素的细胞。然而，spheroid是一个人工模型，毒素在其中的扩散速度可能较慢，因此仍然优先杀伤了释放毒素的细胞。扩散动力学中的Damkohler数描述了毒素释放与在组织中穿行的相对速度。模型计算显示，在2.5 mpk剂量下，DAR4 ADC的Damkohler数约为3时，旁观者效应最强，而DXd和Lys-MSS-DM1的Damkohler数分别为0.85和0.01。
尽管spheroid模型与肿瘤微环境存在差异（例如缺乏血流、血管和其他供应通道），但研究人员通过在小鼠肿瘤微环境中进行的实验发现，在72小时时，毒素的杀伤作用已经不仅限于ADC能够到达的区域，表明旁观者效应已经与毒素释放区域没有明显区别。这是否意味着在小鼠肿瘤微环境中，毒素能够更快地穿透组织，更有效地实现旁观者杀伤？
研究人员还进行了一项实验，比较了在不同条件下的旁观者杀伤效果，包括ADC（TAK164）、Fc静默TAK164、单抗阻断靶点抗原+ TAK164以及单抗阻断靶点抗原+ Fc静默TAK164。实验结果显示，TAK164能够杀伤ADC无法渗透的区域的肿瘤，但这似乎并非由靶点抗原（GCC）介导，因为静默Fc后，尽管TAK164能够大量进入微环境，但其杀伤能力显著降低。当靶点被单抗饱和后，尽管TAK164失去了进入微环境的能力，但其杀伤效果与未进行任何处理的TAK164相似。然而，当同时使用单抗阻断靶点并静默Fc后，TAK164对肿瘤的影响就消失了。
因此，在小鼠肿瘤微环境中，毒素能够进行无差别杀伤，但这似乎并非源于与靶点抗原的直接作用，而是微环境中可能存在通过Fc受体发挥作用的因素。
在小鼠模型中研究旁观者杀伤效应已经相当具有挑战性，而在患者中进行研究则更加困难。患者参与临床试验主要是为了获得优先治疗机会，并帮助验证新疗法的有效性和安全性，而药物的作用机制对于患者甚至医生来说通常不是最关心的问题。目前，T-DXd的DAISY试验是最具价值的临床研究之一，该试验的一部分是评估使用T-DXd后疾病进展患者的HER2水平变化。结果显示，65%的患者在使用T-DXd后HER2水平有所下降，但变化不大；而35%的肿瘤则表现出HER2水平不变或增加。这一结果可能表明T-DXd并没有优先杀伤HER2阳性肿瘤细胞，而是在杀死释放细胞前就已经进入微环境开始无差别杀伤，敏感细胞被清除后疾病进展，留下许多HER2阳性细胞等待新一代ADC的出现。这也与ADC的毒性主要表现为脱靶毒性相一致，即释放细胞并非ADC的优先杀伤目标，而仅仅是触发毒素释放的媒介。
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