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在生物医药领域，抗体药物偶联物（ADCs）因其靶向性强、副作用小等优势而成为研究的热点。这些药物的载荷种类繁多，包括但不限于作用于DNA的烷化剂、影响DNA拓扑异构酶的抑制剂、微管蛋白的破坏剂以及RNA聚合酶II的抑制剂等。除了肿瘤治疗，ADCs的适应症正在向抗炎和自身免疫性疾病等更广泛的领域拓展。目前市场上的ADCs载荷种类相对有限，临床研究中的载荷主要包括MMAE、DM1、SN-38、DXd及其衍生物和PBD等。本文将重点介绍这些常用ADC载荷的药代动力学特性，如体内分布、代谢、排泄及药物相互作用等。
MMAE（Monomethyl auristatin E）作为一种高效的细胞毒素，能够与微管结合，抑制细胞分裂，导致细胞周期停滞并引发凋亡。MMAE在不同物种中的血浆蛋白结合率表现出物种依赖性，并且在不同浓度下结合率有所变化。在小鼠模型中，MMAE在血浆中的浓度迅速下降，而在肿瘤组织中则能维持较长时间的稳定浓度。MMAE的代谢主要通过CYP3A4酶进行，同时CYP2D6也可能参与其中。在大鼠、猴和人的肝细胞中，共检测到13种代谢物，其中M4（O-脱甲基产物）和M6（羟化产物）为主要代谢物。MMAE在体内的排泄主要通过胆汁和粪便进行，尿液排泄为次要途径。
MMAF（Monomethylauristatin F）通过抑制微管蛋白聚合，破坏微管网络，导致肿瘤细胞周期停滞和凋亡。与MMAE相比，MMAF对微管蛋白的结合能力更强，但由于其膜通透性较差，作为ADC载荷时旁观者效应不明显。Blenrep利用不可裂解的连接子将MMAF连接，释放的Cys-mcMMAF在人血浆中蛋白结合率较低，且主要通过水解脱水形成环状cys-mcMMAF，代谢过程主要依赖非酶催化。
DM1和DM4作为美登素衍生物，通过抑制微管蛋白聚合和组装，引发细胞周期阻滞和凋亡。DM1在大鼠、食蟹猴和人血浆中具有高结合率，且不随浓度变化而变化。DM1的代谢主要依赖CYP3A4和CYP3A5，而其他CYP同工酶对其代谢影响较小。DM4和其代谢物DM4-Me在人血浆中表现出超高结合率，且在全血中相对稳定。DM4的代谢同样主要依赖CYP3A4。
SN-38作为伊立替康的活性代谢物，通过与拓扑异构酶I的相互作用，阻止DNA断裂后的重新连接，引发细胞凋亡。SN-38的内酯形式在生理pH下占主导地位，且大部分与白蛋白结合。SN-38的代谢主要通过UGT介导的葡萄糖醛酸化进行，最终通过胆汁排泄。
DXd作为依喜替康的衍生物，通过与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，引发双链DNA断裂，导致癌细胞凋亡。DXd在不同物种中的血浆蛋白结合率中等到高，且在人体内主要通过粪便排泄。体外实验表明CYP3A4可介导DXd的代谢，而DXd对多种CYP酶和转运体无明显抑制作用。
PBD（pyrrolobenzodiazepine）通过与DNA形成共价键，抑制核酸合成和细胞分裂，产生细胞毒性。PBD二聚体在人血浆中的蛋白结合率约为94%，且主要通过粪便排泄。PBD二聚体不是CYP酶的底物，但对P-gp有底物作用。
艾瑞布林（Eribulin）作为微管蛋白抑制剂，通过导致G2/M细胞周期阻滞和有丝分裂纺锤体破裂，最终引发细胞死亡。艾瑞布林在人体内没有主要代谢物，且主要通过粪便排泄。艾瑞布林在人肝微粒体中可能抑制P-gp，但对其他多种转运体无抑制作用。
本文总结了ADC常用有效载荷的药代动力学特性，随着ADC的快速发展，开发新的高效低毒且耐药性低的有效载荷显得尤为重要。新型ADC有效载荷的开发，如与光敏剂、放射性核素、siRNA等的偶联，以及前药策略的应用，为ADC的发展带来了新的机遇和挑战。未来，ADC领域的研究将继续深化，为肿瘤治疗带来更多的可能性。
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