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吸烟是肺癌的主要诱因，但值得注意的是，在不吸烟的人群中，特别是女性，肺癌的发病率正在持续上升。虽然在不吸烟的肺癌患者中有大约80%的人接受了针对特定蛋白变异，如EGFR和ALK的靶向治疗，但其他患者则需要依赖于副作用较大且效果有限的化疗。这表明，开发新的靶向治疗方法是十分迫切的。
最近，一篇发表在《Cancer Research》杂志上的研究文章，题为“Proteogenomic Characterization Reveals Estrogen Signaling as a Target for Never-Smoker Lung Adenocarcinoma Patients without EGFR or ALK Alterations”，由韩国科学技术研究院的科学家们主导，他们通过多组学分析技术揭示了韩国不吸烟肺癌患者体内雌激素信号通路的异常活化，并提出塞卡替尼可能成为这一患者群体的靶向治疗药物。
多组学技术整合了多种分子层面的信息，其中蛋白质组学面临了在微量样本中精确识别未受损蛋白质的挑战。在过去十年中，研究团队从韩国国家癌症中心的1597名未确定治疗靶点的不吸烟肺癌患者中收集了101份组织样本，并进行了基因组、转录组、蛋白质组和磷酸化蛋白质组的分析，以相互验证。
本研究创新性地应用了同位素标记技术，使得蛋白质组学检测在极低的蛋白量下也能高效进行，平均每份样本能够鉴定出超过9000种蛋白质和约5000种磷酸化修饰，这一数量是传统蛋白质分析所需量的十分之一左右。
通过对基因变异和信号通路的深入分析，研究人员在不吸烟肺癌患者的组织中发现了与肺癌相关的基因驱动变异，例如STK11和ERBB2基因。同时，他们观察到尽管雌激素信号通路异常活化，但雌激素受体本身并没有显著变化。
基于这些发现，塞卡替尼作为雌激素信号转导蛋白的抑制剂，在携带STK11和ERBB2基因变异的细胞中展现出了显著的细胞死亡效应，与未携带这些变异的细胞相比，具有统计学意义（p<0.01）。目前，研究团队正在开发一种分子诊断技术，用以区分那些在雌激素信号通路中表现出特殊表达的不吸烟肺癌患者，并计划通过联合研究开展临床前试验，评估塞卡替尼在动物模型中的治疗效果。
Lee Cheolju教授指出，通过多组学策略成功识别出难治性肺癌的新治疗靶点，是韩国研究机构和医疗机构紧密合作的结果，这一成果具有重大意义。它不仅增进了我们对非EGFR/ALK突变不吸烟肺癌发病机制的理解，而且为塞卡替尼作为治疗这一患者群体的新方法提供了科学依据，有望填补目前靶向治疗的空白。未来，研究团队计划将多组学方法应用于更多人类疾病的研究，以深化我们对疾病复杂性的认识和应对策略。
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