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在最近的一项科学研究里，研究者们观察到司美格鲁肽作为治疗手段，显著降低了雄性小鼠因压力过载而产生的心脏异常增大和功能受损的情况。
武汉大学人民医院的唐其柱团队在《Nature Communications》上发表了一篇名为"Semaglutide ameliorates cardiac remodeling in male mice by optimizing energy substrate utilization through the Creb5/NR4a1 axis"的研究文章。
该研究揭示，司美格鲁肽不仅提升了压力过载导致的心力衰竭小鼠模型的心脏功能，还减少了心脏的肥大和纤维化现象，阐明了其通过Creb5/NR4a1信号通路优化能量底物利用，从而改善雄性小鼠心脏重塑的机制。这表明司美格鲁肽可能是一种通过调节能量代谢来改善心脏重塑的潜在治疗药物。
慢性压力，如高血压等病症，可能引发心脏结构的不良变化和心力衰竭，这是一种死亡率和发病率都很高的疾病。健康的心脏能够根据循环中的底物浓度和氧的可用性，灵活调整其能量底物的使用，以确保持续产生ATP。然而，在心力衰竭的情况下，心脏失去了这种代谢的灵活性，导致心肌代谢的重塑。心脏的能量主要来源于线粒体的氧化磷酸化，而糖酵解仅占总能量产生的一小部分。
在正常个体中，心脏的能量大约有60-90%来自脂肪酸的氧化。心力衰竭时，由于氧气供应不足，心脏更倾向于使用葡萄糖作为能量来源。但是，线粒体结构和功能的缺陷导致葡萄糖的增加摄取并未得到完全氧化，从而促进了糖酵解过程。同时，在心力衰竭的情况下，丙酮酸的转运和代谢进入三羧酸循环的能力降低。研究表明，心力衰竭患者的心脏能量代谢从脂肪酸氧化转变为糖酵解和葡萄糖氧化，导致ATP的生成能力下降，心脏能量供应不足。因此，通过减轻线粒体的缺陷来解决心肌能量供应不足的问题，对于心力衰竭的治疗至关重要。
临床前研究显示，一些促进葡萄糖氧化的化合物，如二氯乙酸（DCA），能够抑制丙酮酸脱氢酶复合物（PDC）激酶，从而增强PDC活性，促进葡萄糖氧化和线粒体呼吸，减轻心力衰竭动物模型中的心脏肥大。然而，DCA的毒性限制了其临床应用。另一种化合物Elamipretide虽然可能通过增强线粒体功能影响代谢，但在心力衰竭情况下并未显示出增强心脏功能的效果。因此，发现能够增强线粒体功能和葡萄糖氧化，以解决心力衰竭能量不足问题的药物，是一个重大挑战。
与此相比，已作为降糖药和减肥药上市的司美格鲁肽在临床试验中显示出心血管方面的益处，特别是在射血分数保留的肥胖心力衰竭患者中。然而，关于司美格鲁肽对心力衰竭机制效应的研究还相对有限，本研究旨在探究司美格鲁肽对心脏重塑的影响，并揭示其在治疗病理性心脏重塑和心力衰竭方面的潜力。
在这项研究中，研究团队观察到司美格鲁肽治疗显著抑制了由主动脉弓缩窄（TAC）引起的慢性心力衰竭雄性小鼠的病理性肥大和心脏功能障碍，这种状况伴随着显著的线粒体损伤。这些损伤包括线粒体数量的减少、形态的肿胀和碎片化，以及内膜嵴的退化。这些小鼠倾向于增加糖酵解，显著降低脂肪酸氧化磷酸化，而司美格鲁肽治疗则减少了线粒体功能和结构的异常。相应地，司美格鲁肽促进了丙酮酸进入线粒体，促进了葡萄糖的完全氧化，并提高了脂肪酸氧化的能力。
司美格鲁肽治疗逆转了由主动脉弓缩窄（TAC）引起的心脏肥大、纤维化和功能障碍。NR4a1作为核受体超家族的成员，在代谢、自噬、炎症和线粒体生成的调控中扮演着关键角色。代谢组学研究显示，司美格鲁肽通过促进丙酮酸进入三羧酸循环和增加脂肪酸氧化，减少了线粒体损伤、脂质积累和ATP缺乏。转录组学分析表明，司美格鲁肽通过PI3K/AKT信号通路中的Creb5/NR4a1信号轴调节心肌能量代谢，降低了NR4a1的表达及其向线粒体的转移。NR4a1的敲除缓解了心脏的线粒体功能障碍和异常的葡萄糖及脂质代谢。
这些研究结果突出了司美格鲁肽在调节糖脂代谢减轻心脏重塑方面的重要作用，表明司美格鲁肽可能是一种通过调节能量代谢来改善心脏重塑的潜在治疗药物。
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