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研究背景
在制药领域，多年的实践告诉我们，新药研发是一个充满挑战和不确定性的旅程。这种不确定性意味着，尽管每个药物分子背后都有着一段值得讲述的故事，但最终能成功上市的寥寥无几，估计在每万种化合物中只有一种能够脱颖而出；绝大多数的尝试和努力，最终只能被历史的尘埃所掩盖。
然而，对于那些少数幸运的分子，在它们从化学结构转化为药物的过程中，会涉及到对固态形式的鉴定、特性分析、纯化、储存以及制剂开发等多个环节，这些环节将积累大量关于固态特性的数据。同时，这些药物的商业价值也会吸引仿制药公司的关注，他们可能会通过规避或挑战原研晶型专利的方式，来加速其仿制药的上市进程，这也可能引发新一轮的晶型研究。此外，具有商业潜力的分子在开发过程中，也会伴随着实验设计和计算方法的创新，科技进步可能为我们揭示一个全新的晶体世界。
在药物的早期开发阶段，候选化合物通常会通过结晶筛选来确定可能的晶型（通常被认为是优势晶型），而对于那些有潜力进入商业化开发的候选药物，其固态形式将接受更深入的研究。在这个过程中，化合物可能会以多种固态形式存在（例如多晶型、盐型、共晶以及无定形等），但由于技术和设备的限制，并非所有形式都能被发现和研究。本文以奥氮平为例，详细介绍了药物固态形式研发的复杂性和技术在晶型表征中的关键作用。
案例分享：奥氮平晶型开发
奥氮平（OZPN）是一种非典型抗精神病药物，最初以Zyprexa为商品名上市，用于治疗双相情感障碍和精神分裂症。在礼来公司的早期开发中，OZPN显示出易于结晶的特性，但同时也容易与多种溶剂形成溶剂化物。在众多晶型中，鉴定出了两种无水多晶型：晶型I和II。晶型II通常通过脱溶剂化获得，而晶型I则直接从不含溶剂的溶液中结晶出来。晶型I在热力学上是最稳定的，具有优异的固态性能，因此在商业化开发中被采用。然而，OZPN的晶型发现和开发过程也充满了挑战。
在1990年代中期，晶型I和II被发现并获得专利后，进一步的研究发现亚稳态形式（晶型II）实际上是两种亚稳态晶型的混合物（称为晶型II和III）。尽管理论上可以使用多种技术来区分不同的晶体形式，但并非所有技术都能得出一致的结论。在研发早期，XRPD、FTIR或DSC等固态分析技术并未明显显示出晶型III的存在。直到固态13C NMR波谱的应用，才发现不同批次的“晶型II”之间存在显著差异，这表明了固相杂质的存在。如图2（a）所示，晶型II/III的ssNMR谱图在某些区域的相对峰强度存在明显差异，这是相混合物的明显标志。
由于无法培养出晶型III的单晶进行结构测定，研究者尝试通过双相Pawley型精修来确定其结构。利用晶型II的晶格参数和晶体结构预测（CSP）研究，结合最佳的晶型II/III混合相PXRD图谱进行精修。最终的晶型III结构模型与晶型II相结合，提供了最佳的统计拟合，尽管与PXRD模式并不完全匹配。这一发现对于理解脱溶剂化过程中晶型II和III的伴随形成至关重要。
Zyprexa的商业成功激发了仿制药行业的极大兴趣，仿制药科学家致力于寻找新的OZPN晶体形式或绕过已知专利的方法。这些努力包括生产具有亚稳态形式的产品，挑战稳定形式的专利，以及寻找完全不同的固态形式。关于OZPN新多晶型形式的报告很快出现在科学和专利文献中，如果属实，将增加已知纯OZPN多晶型的总数。然而，由于对物理混合物的PXRD认识的误解，一些新的晶型形式的主张实际上并不正确。直到2020年，OZPN晶型V才得到证实。
总结
通过奥氮平的案例，我们可以看到晶体和晶体化学在药物开发中的重要性。奥氮平的晶型研发故事不仅引人入胜，而且也展示了对固态化学的深入理解仍在不断发展。每一段固态形式的研发，都是药物分子复杂晶体化学画面的一部分，这些画面将永远闪耀在历史的长河中。这给我们带来了以下启示：
从产品开发的角度来看，目标是开发出稳定性良好、满足临床需求的生物利用度以及工艺开发可行性的产品，这些都与药物的固态形式密切相关。在药物发现和开发阶段，都需要关注药物固态形式的筛选和表征工作，建立药物固态形式与产品关键质量参数的联系，并对药物固态形式进行控制，以保证持续生产出符合质量标准的产品。
根据药物性质和疾病特点进行药物设计和制剂开发，固态开发的目标通常是固态优势晶型，其最大特点是稳定性良好，以保证不同批次间产品固态形式的一致性。但有时为了满足特定的开发需求，可能需要进行其他形式的固态筛选，例如无定形固体分散体，以解决难溶性药物的增溶问题。这使得固态筛选的形式更加多样化，以满足不同的需求。
小分子药物的晶体结构测定是原料药工业的基础。传统的晶体结构测定方法依赖于X射线衍射技术，如单晶X射线衍射和粉末X射线衍射。在类似OZPN晶型II和晶型III的混晶问题上，传统表征手段可能无法进行区分，而MicroED技术可以解析混合物中不同晶体组分的结构。技术的进步将为我们揭示更多的晶体世界。
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