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抗癌治疗的利弊并存，正如任何事物都有其正反两面。不提那些令人不悦的副作用，单从作用机制来看，抗癌治疗往往具有双重影响。例如，PD-1/L1抑制剂的抗癌效果依赖于激活CD8+T细胞，但同时调节性T细胞（Tregs）的数量也可能会相应增加，这可能会对肿瘤免疫反应产生不利影响。那么，我们该如何解决Tregs对肿瘤免疫反应的负面影响呢？
加州大学尔湾分校的研究团队在《Cancer Cell》杂志上发表的研究提供了一个意想不到的解决方案：PD-1抑制剂治疗后Tregs数量的增加实际上是由激活的CD8+T细胞间接引起的。研究发现，CD8+T细胞分泌的白介素-2（IL-2）会提高肿瘤内Tregs抗凋亡蛋白ICOS的表达水平。通过在免疫治疗后精确抑制IL-2/ICOS调节轴，可以切断CD8+T细胞与Tregs之间的联系，从而提高治疗效果[1]。
研究的核心内容总结如下：
2016年的研究发现，在一些接受免疫治疗后肿瘤超进展的患者中，Tregs的数量显著增加，其免疫抑制作用甚至超过了CD8+T细胞的激活效应[2]。为了消除Tregs的不利影响，我们需要了解它们的来源，是肿瘤内部还是外部因素所致？加州大学尔湾分校的研究团队选择在黑色素瘤中进行研究。
研究人员首先使用SIRP1拮抗剂处理黑色素瘤模型小鼠，以阻止T细胞从淋巴器官迁移，排除外部因素的影响。然后使用PD-1抑制剂进行治疗，观察到肿瘤内CD8+T细胞和Tregs数量的增加，这表明肿瘤内部CD8+T细胞和Tregs的扩增是数量增加的主要原因，但前提是肿瘤具有免疫原性，这与PD-1抑制剂处理肿瘤引流淋巴结（tdLNs）的情况不同。
在人类黑色素瘤患者中，研究者也发现大多数患者在PD-1抑制剂治疗后肿瘤内Tregs数量增加。小鼠实验也证实，当Tregs数量较高时，PD-1抑制剂的抗癌效果失败率是Tregs数量较低时的5倍以上（43% vs. 8%）。鉴于Tregs数量对治疗效果的重大影响，研究者进一步探讨了PD-1抑制剂治疗导致Tregs数量增加的机制。
研究者最初推测Tregs数量的增加可能与PD-1抑制剂处理后Tregs的T细胞受体（TCR）激活有关，但敲除Tregs的PD-1表达并未导致数量增加。这表明影响Tregs数量的是外部因素，可能是CD8+T细胞的作用。共定位分析显示，肿瘤内存在多个Tregs和CD8+T细胞相邻的区域，且在PD-1抑制剂治疗期间清除CD8+T细胞可以阻止Tregs数量的增加。此外，研究证实肿瘤内Tregs数量的增加主要是由于肿瘤内源性因素，即增殖能力增强或凋亡减少。研究者认为CD8+T细胞可能帮助Tregs减少了自身凋亡。
以往的研究表明，IL-2是维持Tregs稳态和功能的必要条件[3]。研究者发现肿瘤内90%的IL-2由CD8+T细胞产生，PD-1抑制剂治疗导致CD8+T细胞数量增加，进而使肿瘤内IL-2增多，为Tregs提供了有利条件。后续实验证实，IL-2处理并不影响Tregs的增殖能力，而是通过上调抗凋亡蛋白ICOS的表达来减少Tregs的凋亡。
ICOS介导了由IL-2驱动的Tregs凋亡减少。但是，如果在使用免疫治疗期间同步抑制ICOS功能，可能会影响免疫治疗对CD8+T细胞的激活，导致弊大于利。因此，应该在免疫治疗前干预IL-2/ICOS调节轴以减少Tregs数量。目前，靶向ICOSL的单抗正在研发中（用于自身免疫病），未来的临床研究也应该考虑序贯治疗策略。
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