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转移性激素难治性前列腺癌（mCRPC）是一种严重的疾病，每年在美国导致超过三万男性失去生命。虽然近年来治疗手段有所发展，但免疫疗法在这一领域的应用还面临诸多挑战。传统的免疫治疗手段，如疫苗策略和免疫检查点抑制剂，其效果并不显著。目前，唯一证实能够延长mCRPC患者生存期的免疫治疗方法是sipuleucel-T，这是一种自体细胞疗法，利用体外培养的树突状细胞来激活前列腺酸性磷酸酶。然而，现有的免疫治疗策略仍需进一步优化，以更有效地应对mCRPC。
前列腺癌对免疫治疗反应不佳的原因多种多样，包括晚期前列腺癌中存在的强烈免疫抑制现象，这限制了效应T细胞在肿瘤微环境中的移动和作用。然而，在mCRPC中，存在一些特异的肿瘤相关抗原，如前列腺干细胞抗原（PSCA）和前列腺特异性膜抗原（PSMA），这些抗原在肿瘤中的广泛和高表达，为细胞免疫疗法提供了潜在的靶点。嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在血液恶性肿瘤中已显示出持久的疗效，这激发了对mCRPC的CAR T细胞疗法的临床研究。
PSCA在前列腺癌中的高表达，特别是在骨转移中，使其成为一个有吸引力的治疗目标。在异种移植和同系肿瘤模型中，第二代PSCA-CAR T细胞结合4-1BB共刺激显示出在根除骨转移性前列腺癌方面的安全性和有效性。6月12日，《自然医学》杂志上发表的一篇文章“PSCA-CAR T细胞治疗转移性去势抵抗性前列腺癌：一项1期临床试验”，报告了首次在人体中进行的1期临床试验的结果，评估了PSCA-CAR T细胞在mCRPC患者中的安全性和生物活性。
该研究的主要目标是评估安全性和剂量限制性毒性，次要目标包括CAR T细胞在血液中的扩增和持续时间、疾病反应以及生存率。此外，还包括了对治疗前后外周血中免疫细胞亚群的表型和频率、血清细胞因子谱以及肿瘤浸润淋巴细胞表型变化的探索性分析。
研究结果为未来的临床研究提供了支持，旨在通过优化剂量和联合策略来提高mCRPC患者的治疗效果。这项研究是由City of Hope进行的单中心、首次在人体中进行的1期临床试验，目的是评估PSCA-CAR T细胞在mCRPC患者中的安全性和生物活性。
在这项研究中，共有58名患者接受了PSCA表达的免疫组化筛查，其中22名患者进行了白细胞去除术，并最终有14名患者接受了CAR T细胞输注。这些患者的中位年龄分别为62岁、70岁和69岁，所有患者之前都接受过雄激素受体信号抑制剂治疗。
临床试验设计包括三个不同的剂量水平，每个剂量水平都包括CAR T细胞的制造、输注前后的生物样本采集、成像检查和长期随访。
PSCA-CAR构建包括人源化单链抗体、细胞外间隔区、跨膜区、共刺激区和胞内区。CAR T细胞的制造过程涉及多个步骤，最终产品中CAR细胞的比例为86.8%。
解冻后的CAR T细胞产品通过流式细胞术进行表征，包括CD4/CD8、CD19和Fc表达，以及T细胞亚群的表型。
所有患者在CAR T细胞输注后至少住院7天，并在输注后的28天内需要全职护理人员照顾，同时需要居住在癌症中心附近。
治疗过程中，通过流式细胞术和定量PCR监测CAR T细胞在血液中的扩增和持续时间。PSA水平每两周测量一次，并在输注后的28天、60天和90天，以及每12周进行成像检查和随访。
毒性按照CTCAE 4.0版进行分级，DLT定义为与CAR T细胞相关的3级或更高级别的毒性。研究期间未观察到3级或以上的细胞因子释放综合征事件。
临床试验设计涵盖了参与者筛选、白细胞去除术、PSCA-CAR T细胞制造、输注前后的生物样本采集、成像检查和长期随访，确保了每个参与者在不同治疗阶段的严格监测。
参与者筛选和登记包括PSCA表达的筛选和登记过程，参与者在进行白细胞去除术和CAR T细胞制造之前，先进行PSCA表达的筛选。登记完成后，参与者被分配到不同的剂量水平进行治疗。
剂量水平和队列划分包括三个不同的剂量水平，每个剂量水平都有特定的参与者数量和年龄分布。所有参与者之前都接受过特定的治疗。
在DL1组未观察到任何DLTs，在DL2组观察到一例3级膀胱炎的DLT，而在DL3组未观察到任何DLTs。部分患者出现了1或2级的CRS，但未出现3级或以上的严重CRS事件。
部分患者的PSA水平下降超过30%，在DL2组的一名患者PSA水平下降超过90%，软组织转移病灶也出现了显著的影像学改善。
在有LD的剂量水平中，CAR T细胞的扩增较无LD的剂量水平显著增加。DL3组的减少LD方案在扩增CAR T细胞的同时，降低了相关毒性。
研究结果表明，PSCA-CAR T细胞疗法在mCRPC患者中表现出了一定的生物活性和初步的临床有效性，尽管存在一些靶向毒性问题。减少LD剂量在降低毒性的同时，仍能增强CAR T细胞的扩增。未来的研究可探讨多剂量和联合策略，以提高CAR T细胞的持久性，从而提高患者的临床反应。
尽管研究的参与者数量较少，但结果验证了PSCA作为CAR T细胞治疗的可行靶点，并提供了鼓舞人心的早期临床数据，支持进一步的研究。随着研究的深入，新的剂量和联合策略的应用，有望显著改善mCRPC患者的治疗效果。
此外，CAR T细胞疗法在固体肿瘤中的应用与在血液恶性肿瘤中的应用有所不同，前处理方案（LD）的作用在固体肿瘤中可能更为复杂。未来的研究可进一步探讨不同的LD方案，以及CAR T细胞持久性的增强策略，以期实现更长久的抗癌疗效。
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