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近期，国家药品监督管理局在其官方网站上宣布，上海倍而达药业有限公司研发的一类新药——第三代EGFR抑制剂甲磺酸瑞齐替尼胶囊（研发代号BPI-7711，商品名称：瑞必达），已获得上市许可。该药物主要用于治疗那些在之前接受表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗期间或之后出现疾病进展，并且通过检测确认具有EGFR T790M突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者。
瑞齐替尼的获批，标志着它成为国内第五个获批上市的第三代EGFR抑制剂。随着倍而达药业的加入，与翰森、艾力斯、贝达和阿斯利康等公司之间的市场竞争预计将变得更加激烈。在三代EGFR-TKI市场，竞争已经非常激烈，而瑞齐替尼的加入无疑将使这场竞争更加白热化，充满不确定性。
耐药性问题一直是推动EGFR-TKI药物不断更新换代的主要因素。EGFR突变是非小细胞肺癌患者中最常见的驱动基因，特别是在亚洲人群中，EGFR基因突变的比例远高于欧美，普遍超过40%。例如，中国非小细胞肺癌患者的EGFR基因突变率约为40%。因此，亚洲市场对于这些药物来说具有极高的战略价值。
第一代EGFR-TKI，如吉非替尼和厄洛替尼，对EGFR 19del/L858R突变非常敏感，但随着时间的推移，耐药问题在临床应用中逐渐显现，尤其是T790M突变导致的耐药问题，占比超过60%。这促使了第二代抑制剂阿法替尼和达可替尼的诞生，但由于它们缺乏选择性，临床效果并不理想，且毒性和副作用较大，因此并未实现成功的产品迭代。
第三代EGFR TKI在治疗耐药性方面面临复杂的机制。例如，国内首款获批的第三代药物奥希替尼，在一线治疗后的EGFR依赖性耐药突变发生率约为6%~12%，主要表现为EGFR C797X突变；在二线治疗后，这一比例约为10%~20%，同样以C797X突变为主。EGFR依赖性耐药突变主要包括MET扩增、细胞周期相关基因变异、PIK3CA突变或扩增、HER2突变或扩增等。
随着瑞齐替尼的加入，加上翰森的阿美替尼、艾力斯的伏美替尼和贝达药业的贝福替尼，市场上将出现更多的竞争者。目前，除了瑞齐替尼外，其他四款三代EGFR-TKI药物均已被纳入医保，其中阿斯利康的奥希替尼、瀚森制药的阿美替尼和艾力斯的伏美替尼均已获得一二线治疗的适应症并已进入医保，贝达药业的贝福替尼目前只有二线疗法被纳入医保，其一线治疗适应症于2023年末获批。
在临床策略方面，国内上市的5款三代EGFR-TKI的基本结构相似，均在奥希替尼相似的主链上进行了侧链修饰。因此，整体疗效数据上的差距不会太大，各家需要通过临床策略来展示自己的独特优势。
作为首个上市的三代药物，奥西替尼在二线治疗中的mPFS达到了10个月，并已将适应症扩展至一线治疗和术后辅助治疗。在一项涉及1556例的真实世界研究中，奥西替尼与第一代药物的客观缓解率（ORR）分别为63.4%和48.0%（P<0.001）；在PFS（19.4个月对比10.9个月；进展风险比，0.47；95%CI，0.38至0.59；P<0.001）和OS（40.5个月对比34.3个月；HR为0.76；95%CI：0.58-1.00；P=0.045）上均有显著改善。同时，在安全性方面，奥西替尼更易于控制。
奥西替尼的出现，使得三代药物开始在EGFR突变的NSCLC一线治疗市场中占据主导地位。尽管奥西替尼凭借先发优势占据了市场，并通过大量临床验证了疗效和安全性，但它并非没有缺陷。特别是在EGFR经典突变的19del/L858R中，与第一代药物相比，奥西替尼在19外显子突变方面的PFS几乎翻倍，但在L858R中并没有与第一代药物拉开明显差距，在中国区的临床试验中显示统计学意义不明显（PFS HR=0.69，95% CI：0.39-1.21）。
这为国产跟随者提供了发展机会。瀚森制药的阿美替尼是首个获批的国产三代EGFR-TKI，其结构设计在吲哚环上使用环丙基替代了甲基，并开展了首个在中国群体中的三代EGFR-TKI一线治疗NSCLC注册研究。在名为AENEAS的临床研究中，共入组了429例EGFR突变阳性晚期NSCLC患者。结果显示，阿美替尼与吉非替尼相比，中位无进展生存期（mPFS）分别为19.3个月和9.9个月（HR=0.46，P<0.0001），中位持续缓解时间（mDoR）分别为18.1个月和8.3个月（HR=0.38，P<0.0001），均显著延长。
艾力斯的伏美替尼在结构上进行了进一步改进，以三氟乙氧基吡啶取代奥希替尼中的甲氧基苯，使其具有更高的药效和更好的跨血脑屏障能力（更有效地进入脑部，对脑转移的治疗更有效）。在一项随机、双盲、阳性对照的多中心3期临床FURLONG研究中，伏美替尼的中位PFS为20.8个月，显著优于吉非替尼的11.1个月（HR=0.44 [95% CI 0.34-0.58]，P＜0.0001），且在各个亚组中的获益总体一致。
贝福替尼在关键的3期临床研究中，作为一线治疗药物，对携带EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者展现出显著的疗效。研究结果显示，贝福替尼治疗组的中位PFS为22.1个月，而对照组为13.8个月，同时贝福替尼能显著降低疾病进展或死亡风险达51%（HR 0.49，P＜0.0001）。特别是在基线具有脑转移的患者中，贝福替尼治疗组的中位PFS为19.4个月，相较于对照组的13.7个月，同样显示出显著获益（HR 0.48，P=0.0086）。
瑞齐替尼的获批上市，预示着三代EGFR-TKI市场将迎来新的变数。据国信证券数据显示，2022年国内EGFR-TKI抑制剂销售额已超过100亿元，其中三代药物占比约70%。药物的放量盈利通常取决于患者基数、渗透速度和定价。根据国家癌症中心发布的报告，2022年我国癌症新发病例约482.5万，其中肺癌人数约106万，非小细胞肺癌（NSCLC）占比超80%，肺癌的EGFR突变率约50%。这意味着每年有超过40万的新发EGFR突变的非小细胞肺癌患者。
先前上市的四款药物已经顺利进入医保，三款国产药物的单盒价格已降至2000元价位，使得相关药品在过去两年销售额快速增长。2023年，奥西替尼国内销售额约70亿人民币，阿美替尼、伏美替尼和贝福替尼的销售额分别为24亿元、20亿人民币和0.6亿人民币。
艾力斯的伏美替尼凭借高速增长，仅用2年时间就实现了从底部到最高3倍左右的股价涨幅。伏美替尼自2021年3月获批上市以来，已被纳入医保，并在2022年6月获批NSCLC一线适应症，同年将一线适应症纳入医保。2023年，伏美替尼以简易续约的方式再次纳入国家医保目录。在牟艳萍的带领下，艾力斯建立了覆盖30个省市的营销团队，构建了遍及全国的销售网络，核心市场区域超过1000家医院。并与复星医药合作，加速伏美替尼的商业布局及市场覆盖。
伏美替尼2021年上市即实现销售收入2.36亿元，艾力斯实现扭亏为盈；2022年，销售收入达到7.9亿元，艾力斯盈利1.3亿元，同比增长614.44%；2023年，销售收入19.8亿元，艾力斯盈利6.4亿元，同比增长393.54%。2024年Q1，伏美替尼继续保持强劲增长态势，艾力斯实现营收7.43亿元，同比增长168.65%；归母净利润3.06亿元，同比增长777.
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