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肺部是直接面对外界环境的器官，拥有强大的防御系统，能够清除多种颗粒和病原体。然而，这种防御机制也为通过呼吸道进行治疗带来了挑战。理论上，由于CFTR基因单点突变导致的囊性纤维化（CF）疾病非常适合基因疗法，但迄今为止，已有超过27种基因治疗方法因无法穿透肺部的坚固屏障而失败。
最新一期的《科学》杂志刊登了德克萨斯大学西南医学中心的科研团队的研究成果。该团队采取了一种新的策略，即通过静脉注射给药，绕过肺部的屏障，从基底膜的另一侧进入肺部，成功在囊性纤维化的小鼠模型中实现了基因编辑。
研究者们利用了一种特别设计的肺靶向脂质纳米颗粒（lung SORT LNP），通过优化LNP的组成，减少了在肝脏中的积累。实验结果显示，基因编辑成功地纠正了小鼠肺干细胞中大约50%的CFTR突变，显著提高了功能性CFTR的水平。
研究者首先评估了基因编辑方法的持久性。他们给小鼠静脉注射了LNP，剂量为2mg/kg，48小时后再次注射，然后定期收集肺组织样本进行分析。结果表明，LNP的效果非常持久，即使在实验的第660天，仍然能够观察到高编辑率。具体来说，在第二次注射后，超过32%的肺细胞被编辑，到了第7天，这一比例上升到了51%，并一直维持到实验结束。
编辑效果能够持续长达22个月，并且基本覆盖了小鼠肺部的所有主要细胞类型，包括内皮细胞、上皮细胞、免疫细胞和干细胞。在实验的第660天，内皮细胞的编辑率超过93%，免疫细胞超过23%，上皮细胞超过48%。在干细胞中，以NGFR为标志物，编辑率在实验的第2天达到28%，在180天时增加到75%，并在660天时保持在45%到70%之间；以KRT5为标志物，编辑率在第2天达到27%，在120天达到峰值97%，并在660天时保持在45%到80%。
LNP的安全性也得到了验证。在240天的检测中，小鼠的肾脏和肝功能正常，心脏和脾脏没有发现组织损伤。研究者还分析了LNP的转运机制，发现玻连蛋白在LNP表面形成了一种类似斗篷的结构，这使得LNP更容易被具有相应受体VtnR的细胞吸收，同时避免了被免疫系统清除，从而有效提高了编辑效率。
此外，研究者还测试了LNP对囊性纤维化的治疗效果。他们的目标是通过ABE技术将目前无法治疗的CFTR无义突变CFTRR553X编辑为野生型CFTR。在人类囊性纤维化患者的支气管上皮细胞中，LNP-ABE实现了大约60%的编辑效率，成熟CFTR的表达增加了5.5倍。当LNP-ABE与F508del突变患者的标准疗法联合使用时，CFTR的表达可以进一步增加到7.8倍。
在人源化CFTRR553X突变的小鼠模型中，1.5mg/kg的LNP-ABE静脉注射治疗10天后，肺干细胞中的编辑率约为50%，肺细胞总编辑率为12.2%。虽然这一比例看起来不高，但已经足够带来有希望的临床效益。以前的研究表明，10-20%的CFTR表达细胞足以维持机体所需的CFTR功能，而相关临床试验的设计目标是将CFTR功能提高到野生型的10%；就基因编辑而言，有研究证实，肺干细胞的编辑率达到1.5%就足以产生治疗效果。
然而，小鼠模型并不表现出囊性纤维化的典型症状，因此在更接近人类的动物模型中进行实验，以确定疗效和安全性是必要的。
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