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癌细胞的特征之一是其基因组的不稳定性，这主要是由于它们在快速分裂和增殖过程中，DNA复制的高压力导致基因组更易发生突变和损伤。这种不稳定性为抗癌策略提供了机会，因为当受损的DNA片段从细胞核泄露到细胞质时，会激活细胞内的先天免疫反应，引发免疫细胞的趋化因子释放，吸引免疫细胞至肿瘤区域，进而在癌细胞失控前消灭它们。
然而，癌细胞也发展出了逃避免疫系统的策略，例如通过在细胞表面大量表达免疫检查点分子PD-L1来误导免疫细胞。尽管科学家已经开发出免疫检查点抑制剂来对抗这种逃避机制，但这些抑制剂在一些癌症患者中并未引起有效的免疫反应，表明癌细胞可能仍然隐藏在免疫系统的监视之外。
最新的研究进展显示，科学家们在《细胞》杂志上发表的一项研究中发现了一种名为SMARCAL1的特殊蛋白，它在癌细胞中扮演着双重角色，既参与抑制先天免疫信号的产生，也参与PD-L1介导的免疫检查点反应。这意味着，针对SMARCAL1的抑制剂可能对肿瘤产生双重打击，提高免疫检查点抑制剂的效力。
SMARCAL1是一种SNF2家族的DNA转位酶，它通过两种不同的机制发挥作用：一方面，它在DNA复制过程中维持基因组的稳定性，减少细胞内部的DNA损伤，帮助癌细胞避免触发先天免疫传感器；另一方面，它作为转录调节因子，促进癌细胞产生更多的PD-L1。当研究人员在黑色素瘤细胞中抑制SMARCAL1的表达或功能时，发现这不仅激活了cGAS-STING通路介导的先天免疫反应，还减少了免疫检查点蛋白的表达，使癌细胞在免疫系统面前无处藏身。此外，缺乏SMARCAL1的肿瘤对免疫检查点抑制剂的敏感性显著提高，有效抑制了肿瘤的生长。
研究团队还发现，在癌症患者的样本数据库中，SMARCAL1在多数肿瘤中呈现过表达现象，并且其表达水平与PD-L1的表达水平呈正相关。在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，有免疫应答的患者SMARCAL1的表达量相对较低。这些发现表明，抑制SMARCAL1可能有助于提高肿瘤免疫疗法的效果。研究者认为SMARCAL1是癌症免疫治疗的一个有前景的靶点。
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