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阿尔茨海默病（AD），一种常见的神经退行性疾病，已成为老年人痴呆的首要原因，每9位65岁以上的老人中就有1位受其影响。该病的典型病理特征是淀粉样蛋白β（Aβ）在脑外形成斑块和tau蛋白在脑内形成缠结。尽管近年来靶向Aβ的疗法取得了进展，但对广大患者群体而言，其临床效果仍有限。
比利时生物技术企业reMYND在《科学》杂志上发表了一项突破性研究，介绍了一种新的阿尔茨海默病治疗策略。该公司研发的小分子药物专注于调节钙信号传导，这一过程在AD的病理发展中起着核心作用。研究发现，异常的钙信号传导与Aβ斑块的形成、tau蛋白的沉积、突触可塑性的丧失以及神经元的死亡紧密相关。然而，钙离子在神经细胞的信号传递和生理功能中也扮演着关键角色，因此，对钙浓度的非选择性干预可能会带来严重的副作用。
reMYND的研究团队通过筛选，发现了能够选择性降低病理性钙内流并减少其毒性的化合物，同时不影响正常的钙水平。这些化合物被命名为ReS19-T，它们能够与细胞骨架蛋白septins相互作用，特别是与septin 6结合。在病理状态下，tau蛋白的异常会破坏septins的结构稳定性，导致钙池操纵的钙通道SOCC被过度激活，引起钙离子超载。ReS19-T化合物通过“分子胶水”的作用帮助稳定septins的结构，防止SOCC在病理性tau的影响下被异常激活，同时保持了SOCC在正常生理条件下的活性。
动物实验显示，ReS19-T能够恢复细胞的钙离子稳态，具有显著的神经保护效果。在AD模型小鼠中，ReS19-T完全恢复了海马体的长时程增强，逆转了空间记忆缺陷，并使大脑神经网络活动正常化。此外，ReS19-T还显著减少了Aβ斑块和tau蛋白缠结的形成。
《科学》杂志的编辑对这种新策略给予了高度评价，认为调节钙离子稳态可能成为治疗AD的有效方法。reMYND的首席科学官Gerard Griffioen博士强调了septin调节剂的神经保护潜力，并表示团队正在努力将这一发现转化为临床应用。尽管第一代分子的治疗窗口较窄，但研究团队已经开发出优化的第二代分子，并正在进行IND-enabling研究。
这项研究为阿尔茨海默病的治疗提供了新的视角，展现了通过调节钙信号传导来恢复神经细胞功能和减缓疾病进展的可能性。随着第二代分子的进一步开发，我们期待这一策略能够为AD患者带来更有效的治疗选择。
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