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KRAS基因突变在多种癌症中普遍存在，特别是在胰腺癌中，其突变率高达90%，而这种癌症的预后通常不佳，化疗后的平均生存期仅为6至12个月。尽管KRAS蛋白曾被认为是难以治疗的靶点，但近年来，随着KRAS抑制剂的研发，如Lumakras和Krazati，这一领域取得了突破性进展。
然而，KRAS抑制剂的疗效仍有提升空间，因为只有不到40%的胰腺癌患者对治疗有反应。北卡罗来纳大学教堂山分校的Channing J. Der教授提出，通过建立KRAS相关的分子标志物图谱，可能预测哪些患者最有可能从KRAS抑制剂治疗中获益。
Der教授及其团队在《科学》杂志上发表的两篇论文中，详细描述了KRAS突变的分子特征及其如何影响胰腺癌的治疗结果。通过对KRAS突变的胰腺导管腺癌模型进行急性抑制，并通过RNA测序分析转录组变化，研究揭示了KRAS缺失后补偿信号的局限性，从而提供了更准确的结果。研究发现，RAF-MEK-ERK MAPK信号通路而非先前认为的PI3K-AKT-mTORC1信号通路，是推动癌症发展的关键途径。KRAS的癌症驱动能力高度依赖于ERK蛋白，而ERK蛋白的独立激活是KRAS抑制剂耐药性的主要原因。
研究还发现，KRAS突变驱动的癌症发展中，大约80%的蛋白表达变化是通过转录水平调节的，而ERK蛋白的磷酸化则对数百种基因的表达量有影响。通过分析KRAS-ERK的基因特征，研究团队识别了278个参与细胞周期的基因上调，这有助于预测患者对KRAS抑制剂的反应。
另一篇论文中，研究者重点研究了KRAS突变下的蛋白磷酸化特征，鉴定了2123个ERK依赖性的磷酸化蛋白，其中大部分之前未被认为与ERK有关。通过构建基于ERK依赖性的磷酸化蛋白组的蛋白激酶信号网络，研究展示了激酶动态变化，包括周期蛋白依赖性激酶等经典信号通路。
使用ERK抑制剂的癌细胞模型实验显示，磷酸化信号网络在1小时和24小时后发生了显著变化，主要丢失的是ERK依赖性和RSK依赖性的磷酸化，以及CDK依赖的磷酸化，同时伴随着其他激酶的激活，反映了磷酸化信号网络的动态性。
结合癌症依赖性图谱数据，研究发现ERK磷酸化蛋白组中有17%对胰腺导管腺癌的生长至关重要，这些蛋白主要涉及细胞核定位、细胞周期调节和RHO GTP酶信号通路。此外，癌基因MYC不仅是KRAS突变癌细胞生长的驱动因素，也是KRAS抑制剂耐药性的推动者。
这些发现不仅加深了我们对KRAS突变和ERK信号通路在癌症病理学中作用的理解，而且为研究KRAS抑制剂的耐药性提供了数据支持，有望促进更有效的KRAS肿瘤治疗策略的发展。同时，我们也期待未来能有更多KRAS靶向疗法的临床进展，为癌症患者带来希望。
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