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嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在治疗B细胞相关血液癌症方面已经取得了显著的治疗效果，为一些患者带来了治愈的希望。但是，对于T细胞白血病或淋巴瘤患者来说，目前还没有专门针对他们的CAR-T疗法。先前研究指出，一种针对TRBC1的CAR-T疗法在消灭癌变和正常TRBC1阳性T细胞的同时，能够保留健康的TRBC2阳性T细胞，这可能为治疗T细胞血液癌症提供了一种新的策略。不过，在首次人体临床试验中，这种疗法并未显示出预期的疗效，且输注的CAR-T细胞迅速消失。
最新的《自然》杂志上发表的研究揭示了CAR-T细胞消失的原因，并发现一种靶向TRBC1的抗体药物偶联物（ADC）可能具有治疗T细胞血液癌症的潜力。研究表明，靶向TRBC1的CAR-T细胞不仅与癌变的TRBC1阳性T细胞结合，还可能与正常的TRBC1阳性T细胞结合，导致健康T细胞的激活，进而杀死CAR-T细胞。细胞培养实验验证了这一假设，表明当CAR-T细胞与表达TRBC1的健康T细胞共培养时，两者均被消灭，且健康T细胞通过消灭CAR-T细胞，降低了其杀死肿瘤细胞的能力。
研究人员认为，这可能是人体试验中TRBC1靶向CAR-T疗法效果不佳的原因，因为健康T细胞杀死了CAR-T细胞，限制了其扩增和疗效。他们建议，在开发未来的CAR-T疗法时，应加入CAR-T细胞与健康T细胞共培养的检测步骤，以预防健康T细胞杀死CAR-T细胞的问题。
面对CAR-T疗法的挑战，科学家们提出了使用ADC治疗T细胞血液癌症的新策略。研究发现，T细胞受体（TCR）的激活会促使受体复合体内吞，这为ADC携带的毒性载荷进入细胞提供了条件。研究人员将SG3199和MMAE这两种细胞毒性药物偶联到抗TRBC1抗体上，并在体外和体内实验中测试了它们的抗癌效果。结果显示，靶向TRBC1的ADC能够结合并杀死表达TRBC1的癌变细胞和正常细胞，同时不影响表达TRBC2的健康T细胞，保留了机体的正常免疫功能。
在癌症动物模型中，携带SG3199和MMAE的ADC显示出缩小肿瘤的活性，尤其是以SG3199为载荷的ADC，几乎完全消除了小鼠体内的肿瘤细胞，且小鼠的生存率达到100%。这表明，SG3199偶联的ADC具有治愈T细胞血液癌症的潜力。研究人员计划将这种ADC推进到人体临床试验，并已对其进行改造，以减少人体免疫系统对其的免疫反应。尽管从临床前实验到临床应用的过程充满挑战，但ADC在小鼠模型中消灭癌细胞的能力提供了有力的概念验证，为人体临床试验奠定了基础。
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