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阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）是一种主要影响老年人的神经退行性疾病，它不仅对患者个人造成影响，也给家庭和社会带来沉重负担。研究表明，APOE基因是与晚发型AD发病风险密切相关的遗传因子，特别是APOE4等位基因的存在，显著增加了患病风险。携带一个APOE4拷贝，风险增加2到3倍；携带两个拷贝时，风险可高达8到12倍。因此，理解APOE4基因如何导致AD的发生，对于疾病的预防和治疗具有重大意义。
最新发表在《自然》杂志上的研究揭示了APOE4基因型AD患者大脑中小胶质细胞的异常状态，这些细胞在积累脂滴（lipid droplets）的状态下，更易受到淀粉样蛋白（Aβ）和其他先天免疫因子的刺激，进而引发神经细胞中Tau蛋白的磷酸化和细胞死亡。这项研究不仅揭示了APOE4基因诱发AD的新机制，也为治疗提供了新思路。
APOE蛋白是一种重要的脂质和胆固醇转运蛋白，APOE4是其编码的一种等位基因形式，它影响了APOE蛋白的转运功能。研究者通过单细胞核RNA测序技术，对APOE4/4基因型AD患者的额叶皮质组织进行了深入分析，并与APOE3/3基因型AD患者和健康人的数据进行了比较。研究发现，APOE4/4基因型AD患者小胶质细胞中ACSL1基因表达水平显著升高，ACSL1是脂滴生物合成的关键酶，其过度表达会导致脂滴在多种细胞类型中积累。
进一步的实验显示，AD患者大脑组织中小胶质细胞中的脂滴积累与认知功能下降、β淀粉样蛋白斑块数量以及Tau蛋白病理水平正相关。通过从APOE4/4和APOE3/3基因型的诱导多能干细胞分化出的小胶质细胞（iMG）进行的实验，证实了APOE4基因型的小胶质细胞更容易积累脂滴，且在Aβ刺激下脂滴积累更为显著。敲除APOE基因后，Aβ刺激不再导致脂滴积累。
研究还发现，脂滴积累的小胶质细胞能够分泌神经毒性物质，导致神经细胞中磷酸化Tau蛋白水平增加和细胞凋亡。基于这些发现，研究人员提出了一个新的AD病理发生模型，其中Aβ激活小胶质细胞中的甘油三酯脂质合成、脂滴积累以及神经毒性因子的释放，这些过程依赖于APOE基因。
为了探索减少脂滴积累的方法，研究人员进行了CRISPR筛选，发现PIK3CA基因是脂滴积累的遗传调节因子。在小鼠模型中，抑制PI3K已被证明可以调节巨噬细胞中的脂滴积累。在人类小胶质细胞中，使用小分子PI3K抑制剂GNE-317显著降低了APOE4/4基因型小胶质细胞在Aβ刺激后的脂滴生成，并能够逆转已有高水平脂滴积累的细胞中的促炎性细胞因子分泌。GNE-317通过降低与脂质合成相关的基因表达和促炎性细胞因子的生成，同时提高脂质降解和神经保护的生长因子表达，可能通过提高自噬作用来降低脂滴水平。
这项研究的独特之处在于揭示了APOE基因通过影响小胶质细胞的脂滴积累，进而可能导致AD的发病机制。此外，抑制PI3K信号通路在人类小胶质细胞中可以提高自噬作用相关基因的表达并降低脂滴积累，为AD的治疗提供了新的策略。尽管APOE基因型可能通过多种机制影响AD病理，但这项研究为理解不同细胞类型之间的交流及其对疾病发生的影响提供了新的视角，为未来的研究指明了方向。
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