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神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病，通常在老年人群中较为普遍，其主要特征是大脑特定区域的神经细胞功能逐渐退化并最终死亡。科学研究表明，在这些神经细胞死亡之前，蛋白质会出现异常聚集。基于这一发现，科学家们曾尝试通过清除这些异常蛋白聚集体来保护神经细胞，以预防或治疗相关疾病。然而，这种策略并未取得预期效果，这引发了对神经细胞死亡真正原因的进一步探究。
加州大学伯克利分校的研究人员在《自然》杂志上发表的一篇研究论文中提出了新的观点：导致神经细胞死亡的并非是细胞内的蛋白聚集体，而是细胞持续承受的应激压力。这项研究指出，细胞在面对不利条件时会启动应激反应，如毒素接触、营养不足或温度变化等。然而，如果这些应激信号持续存在，例如在衰老或疾病状态下，细胞就会因长期处于不利条件而死亡。
研究人员发现，在某些神经退行性疾病中，异常蛋白聚集体会触发细胞的应激反应，但细胞关闭应激反应的机制却受到了干扰。这种持续的应激信号最终导致细胞死亡。细胞内的一种名为综合应激反应沉默因子（SIFI复合物）的大型分子机器，是泛素E3连接酶的一种，具有两项关键功能：一是降解错误位置的新生蛋白聚集体；二是在清除完成后关闭由聚集蛋白触发的细胞应激反应。
SIFI复合物的核心底物包括两种蛋白质，一种负责监测细胞质中是否有蛋白质未能正确进入线粒体，一旦识别，它会激活另一种激酶，关闭新蛋白的合成过程。当细胞修正了蛋白定位错误后，激酶会被SIFI降解，应激反应随之关闭。然而，当SIFI功能受损，如关键组成分子发生突变时，细胞内就会持续应激反应，导致蛋白斑块聚集，最终杀死细胞。
在研究中，研究人员在共济失调和早发型痴呆的疾病模型中发现，SIFI的关键组分UBR4发生突变，导致细胞的应激反应无法终止。尽管如此，通过使用药物，可以强制关闭应激反应。在早发性痴呆特异基因的细胞中，研究人员使用抑制剂恢复了SIFI的应激关闭功能，成功挽救了神经元的功能并维持了其存活。
这项研究的通讯作者Michael Rapé博士指出，在多种神经退行性疾病中，都观察到了长期应激反应的现象。他推测，通过药物干预关闭这种应激反应，可能为治疗阿尔茨海默病等神经退行性疾病提供新的方法。这项研究不仅为我们理解神经细胞死亡的机制提供了新的视角，也为未来的治疗策略指明了方向。
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