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近期，国际知名科学期刊《Nature》同日发表了两篇论文，分别介绍了拜耳公司旗下的Vividion Therapeutics公司研发的WRN抑制剂VVD-133214和诺华公司的HRO761。这两项研究不仅揭示了WRN抑制剂的发现过程，而且引起了医药行业对"合成致死"这一新靶点的广泛关注。"合成致死"是指两个非致死基因同时被抑制时，细胞将无法存活的现象。PARP抑制剂是首个利用这一理论成功研发并在临床实践中取得成功的药物。然而，尽管PARP抑制剂自2014年获得FDA批准以来已有近十年，目前还没有其他针对"合成致死"靶点的药物获批。
WRN，即Werner综合征RecQ解旋酶，是DNA解旋酶RecQ家族的一员，与多种遗传性疾病密切相关。WRN在DNA复制、修复、转录、重组以及端粒维持等细胞过程中发挥着重要作用，是维持染色体稳定性的关键因素。2019年的研究发现，WRN与微卫星不稳定性（MSI）癌症之间存在"合成致死"的关系。MSI是一种由错配修复缺陷导致的癌细胞基因紊乱现象，是重要的致癌途径之一。MSI癌症约占所有癌症的3%，常见于结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌等多种癌症类型。
WRN与MSI癌症的"合成致死"关系为癌症治疗提供了新的视角。研究表明，WRN基因的敲除或蛋白的耗尽可显著抑制MSI癌细胞的活力，导致细胞周期停滞、DNA损伤和凋亡。此外，WRN解旋酶活性的丧失可激活MSI-H癌细胞的合成致死作用。这表明WRN抑制剂有望成为治疗MSI-H癌症的有效药物。
目前，全球已有十几款WRN抑制剂处于开发阶段。拜耳的VVD-133214和诺华的HRO761是进展最快的两款药物。VVD-133214是一种共价变构抑制剂，可导致MSI-H细胞中广泛的双链DNA断裂和细胞死亡。HRO761则是一种非共价别构抑制剂，可诱导WRN降解并激活DNA损伤反应。这两款药物在临床前研究中均显示出良好的抗肿瘤活性，并已进入临床试验阶段。
然而，WRN抑制剂的研发仍面临诸多挑战。MSI的复杂性及其与癌症演变的关系为药物开发带来了困难。未来，科研人员需要克服这些挑战，进一步探索WRN抑制剂的临床价值，以期为MSI癌症患者带来新的治疗选择。随着研究的深入，我们期待WRN抑制剂能在癌症治疗领域取得更多突破。
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