Lu- 177 放射化学系统和方法 相关申请的交叉引用 [0001] 本申请要求 2021 年 10 月 7 日提交的美国临时专利申请第 63/253,333 号和 2022 年 10 月 4 日提交的美国专利申请第 17/959,752 号的优先权。 其公开内容通过引用整体并入本文。 发明领域 [0002] 本发明涉及Lu-177放射化学系统和方法。 发明背景 [0003] 需要用于将一定剂量的辐射递送至患病细胞的靶向放射治疗。 镥- 177(通常称为 Lu- 177 或 ¹⁷⁷ Lu) 是核医学界越来越感兴趣的治疗同位素。 存在使用 Lu-177 的现有方法。 从富镱-176(通常称为 Yb-176 或 ¹⁷⁶ Yb) 目标是已知的。 参见 Horowitz, Applied Radiation and Isotopes 63 (2005) 23-36。 [0004] 然而,本发明克服了现有方法的问题和缺点,是一种新的系统和方法,可显着提高作为放射性药物的 Lu-177 放射性同位素产品的质量和收率。 发明内容 [0005] 本发明涉及镥-177(通常称为 Lu-177 或 ¹⁷⁷ Lu)放射性同位素放射化学系统和方法。 进一步来说, 本发明的方法涉及以适合药物用途的产率和纯度制备Lu-177放射性同位素的方法。 [0006] 本发明的方法使用纯化的氧化镱(III)(Yb2O3)生产高纯度镱(Yb)靶材,提高放射性同位素产品质量。 本发明的Lu-177放射性同位素系统和方法旨在有效地提高放射性同位素产品的质量和产量。 [0007] 本发明的方法结合使用实时光谱、自动化和再循环选项来帮助控制分离过程并监测用于分离Yb和Lu或用于分离Yb和Lu的树脂的降解。 [0008] 本发明的方法确定合适的材料和酸浓度以适应通过分离过程和产品储存的产品流。 [0009] 本发明的方法任选地包括预处理或纯化富集的 Yb2Os; 中子辐照/捕获富集的 Yb2Os 以生产 ¹⁷⁷ Yb 随后通过 P'-发射衰减为以下组合 ¹⁷⁶ 镨 ¹⁷⁷ 镨 ¹⁷⁷ 鲁; 和富集 Yb2Os 的回收 [0010] 本发明的方法包括溶解富集的Yb2C>3(优选使用HNO3硝酸溶液加热)以产生溶解的富集Yb2C>3; 在包含由 (2-乙基-1-己基) 膦酸单 (2-乙基-1-己基) 酯 (HEH[EHP]) 制备的树脂的预粗柱中处理溶解的富集 Yb2C>3,也称为 在本文中作为 LN2 树脂或等效树脂; 将溶解的溶液引入含有树脂的色谱保护柱 由(2-乙基-1-己基)膦酸单(2-乙基-1-己基)酯制备 (HEH[EHP]),在本文中也称为 LN2 树脂,用于将微量的 Lu 从剩余的大量 Yb 中分离出来; 通过含有戊基膦酸二戊酯(例如 Eichrom Technologies 的 UTEVA® 树脂)的树脂盒,用于 Lu 不定金属纯化(例如 Th 和 U); 将 Lu-177 收集到第一保护柱上,该保护柱具有含有四辛基二甘醇酰胺 (DGA) 的树脂; 将 Lu-177 洗涤到含有 LN2 树脂的第二根柱上; 将 Lu-177 收集到第二个 DGA 保护柱上; 将 Lu-177 洗涤到含有 LN2 树脂的第三根柱上; 将Lu-177收集到具有含有DGA的树脂的第三收集柱上; 使离开第三个 DGA 保护柱的物流通过预过滤树脂/柱以去除痕量有机物; 进行热解; 和重构。 该方法还可以包括给药。 [0011] 根据本发明方法的特征,在制造辐照靶和/或辐照之前纯化或处理富集的氧化镱 (III) (Yb2Os) 提高了最终产品的比活度和放射性核素纯度。 提纯或处理富集的氧化镱 (III) (Yb2Os) 优选通过将氧化物溶解在高纯度酸中(“高纯度”是指痕量金属通常在 ppb 范围内)并通过能够分离的 LN2 树脂柱进行处理 从 Lu 中提取多克量的 Yb,将 Yb 材料捕获到树脂柱和收集柱上(或者直接蒸发 Yb 稀 HNO3 溶液,从而减少 Yb 损失),使用稀或低摩尔浓度的 HCl 洗脱,以及氯化物洗脱液的转化 转化为最终的氧化物形式用于靶辐照。 Lu 或其他镧系元素污染物被去除以提高特定 最终产品的活性和放射性核素纯度。 该方法用于去除金属污染物并减少活化放射性核素杂质,以提高整体产品质量并降低废物成本。 [0012] 在本发明的一个方面,本发明的方法使用包含树脂床的塔,该塔能够从Lu中分离多克量的Yb,用于处理溶解的富集Yb 2 O 3 。 树脂床按比例缩放至多克目标量和批量大小超过约 1 Ci Lu-177。 优选地,纯化发生在与二级/三级处理分开的热室中。 本发明的方法提供将该前端处理与更清洁的处理步骤分离并减轻二次处理设施可能被Yb靶粉末或源自反应器的污染物污染。 该上游柱通过将大量杂质加载到柱上来充当“较脏”的预粗柱。 该系统提供了独立的区域,纯化产品和清洁可以在下游进行。 [0013] 根据本发明的一个方面,本发明的系统和方法结合了更高分辨率的伽马能谱系统过程中检测器。 该系统提供了一个自动化的更智能的系统。 活动测量探头被多通道分析传感器取代。 小尺寸固态检测器经过屏蔽,可局部放置在配制设备附近或附在配制设备上。 伽马峰选择性检测允许在分离过程中分辨 Yb 同位素和 Lu-177。 本发明的方法和系统允许在柱通过期间更准确地分离Yb和Lu-177。 伽马线选择性提供更准确的 Yb 目标检测 同位素和 Lu-177 允许更准确地将输出分配到 Lu-177 收集或转移到 Yb 捕获(或废物)。 [0014] 根据本发明的一个特征,本发明的方法通过使用优化的材料提供了改进的最终产物Lu产率。 例如,可以减少仍然粘附在玻璃器皿上的 Lu-177 的量。 可以选择目标溶出容器材料以实现低浸出。 [0015] 根据本发明,本发明的方法通过掺入更高当量浓度的酸,例如高于0.045N HCl,改善热解后的最终产物溶解。 例如,通过初始体积添加 HCl,然后最终添加纯化水至所需的当量浓度可以更好地控制活性浓度和当量浓度。 此功能用于减少仍然粘附在热解容器上的 Lu-177 的量。 [0016] 根据本发明的方法的特征,最终产物Lu-177的收率可以用优化的用于热解的坩埚材料来提高。 坩埚材料可以用Pt或Ta或一些其他低浸出、耐高温材料代替。 坩埚材料的纯度应该随着每个批次或批次的运行而提高。 使用预过滤器的替代品来帮助热解(例如,木炭而不是预过滤树脂)也可能很有用。 此功能用于减少仍然粘附在热解容器上的 Lu-177 的量。 [0017]根据本发明方法的再循环/再循环特征,二级和三级工艺步骤可以使用一个包含LN 2 树脂的塔转化为单一的再循环工艺。 在树脂短缺的情况下,回收利用是有利的。 [0018] 根据下文提供的详细描述,本发明的更多应用领域将变得显而易见。 应当理解,详细描述和具体示例虽然表明了本发明的优选实施例,但仅用于说明的目的,并不用于限制本发明的范围。 附图的简要说明 [0019] [0011] 从不一定按比例绘制的详细描述和附图将更充分地理解本发明,其中: [0020] 图1是说明根据本发明的一个方面的Lu-177放射化学系统中的过程的框图。 [0021] 图2图示了根据本发明的实施例用于获得用于制备反应器靶的纯化富集Yb 2 O 3 的流程。 [0022] 图3图示了作为根据本发明的一个方面的过程的一部分的粗分离流动路径。 [0023] 图4图示了作为根据本发明的一个方面的过程的一部分的具有再循环选项的精细分离流动路径。 [0024] 图5说明了根据本发明的一个方面的具有再循环细柱再循环的单柱再循环选项。 [0025] 图6说明了根据本发明的一个方面的两塔再循环选项。 优选实施例的描述 [0026] 以下对本发明的实施例的描述本质上仅是示例性的,并不旨在以任何方式限制本发明、其应用或用途。 出于提供本发明的使能公开的目的,仅通过示例的方式在本文中提供以下描述,但不限制本发明的范围或实质。 [0027] 参考附图,图1是说明根据本发明的一个方面的Lu-177放射化学系统中的过程的框图。 如图1的框图所示,本发明的过程100通常包括:纯化富集的Yb2O3(步骤110); 富集的 Yb2O3 的中子辐照/捕获(步骤 112); 并回收富集的 Yb2O3(步骤 114)。 [0028] 由于步骤 110、112 和 114 在溶解之前发生,因此可以从纯化步骤 110 开始进行该过程。或者,可以获得富集的 Yb2O3 作为起始材料。 在这种情况下,该过程包括:溶解富集的 Yb2O3(步骤 116); Yb/Lu预粗分离(步骤118); Yb/Lu粗分离(步骤120); 精细的 Yb/Lu 分离(步骤 122); 痕量有机物分离(步骤124); 蒸发(步骤126); 热解(步骤128); 在 HC1 中重构(步骤 130); 和给药(步骤132)。 优选地,Yb 2 O 3 在150℃至250℃的温度下溶解在0.5N至2N HNO 3 中。 [0029] 图2图示了根据本发明的实施例用于获得用于制备反应器靶的纯化富集Yb 2 O 3 的流程。 在图 2 中,溶解的富集 Yb2O3 加载(显示为 220)0.001 N 至 0.1 N HNO3 到含有由(2-乙基-1-己基)膦酸单(2-乙基-1-己基)酯(HEH[EHP])制备的树脂(也称为LN2树脂)的预粗柱230上,或 含有等效树脂。 预粗柱 230 具有大约 < 100 cm ³ 床体积(B.V.)。 一定量溶解的富集 Yb2O3 在出口流 234 中离开预粗塔 230 并变成废物。 [0030] 装载之后是用进入预粗柱230的0.01N至0.5N HNO 3 (如222所示)冲洗,并且一定量的冲洗液222在出口流234中离开预粗柱230并变成废物。 [0031]随后用 0.5N 至 2N HNO3(显示为 224)冲洗,产生含有 0.5N 至 2N HNO3 的组合金属杂质部分(显示为 226)和含有 0.5N 至 2N HNO3 的 Yb 部分(显示为 228) 其作为时间的函数通过预粗柱230。相应量的224、226和228离开预粗柱230并被浪费掉。 [0032] 具有Yb级分的流出流232离开预粗柱230并进入含有含有四辛基二甘醇酰胺(DGA)的树脂的柱240。 列240在本文中也称为Yb列240。 [0033] 0.01 N 至 0.5 N HNO3 的冲洗液(如 236 所示)进入柱 240,然后 ¹⁷⁶ 具有 0.01N 至 0.5N HCl 的 Yb 级分(显示为 238)也进入柱 240。包含 a 的流出流 242 ¹⁷⁶ Yb 部分离开 240 列并进入中间体 ¹⁷⁶ 在 0.01N 至 0.5N HC1 和痕量 HNO3 中 Yb 体积(显示在 244),然后在 95 °C 至 250°C 蒸发(显示在 246),然后在 500°C 至 800° 热解(显示在 258) C、然后去纯化 ¹⁷⁶ 用于制备反应器的Yb2O3固体(以250表示) 目标。 来自228和236的废物被适当地指定为与来自220、222、224和226的废物分开,后者是不可使用的废物。 [0034] 图3图示了作为根据本发明的一个方面的过程的一部分的粗分离流动路径。 在图3中,用0.001 N至0.5 N HNO 3 将溶解的富集Yb 2 O 3 加载(显示为302)到色谱保护柱312上,本文也称为粗柱312,其包含由(2-乙基-1-己基)制备的树脂 )膦酸单(2-乙基-1-己基)酯(HEH[EHP]),也称为LN2树脂,或含有等效树脂。 粗柱312有29厘米左右 ³ 至约 68 厘米 ³ B.V. [0035] 随后用 0.01 N 至 0.5 N HNO3 冲洗(如 304 所示),然后将其丢弃。 随后用 0.5N 至 2N HNO3 进行漂洗(如 306 所示),产生含 0.5N 至 2N HNO3 的组合 Yb 部分(如 308 所示)和含 2N 至 6N 的 Lu/痕量 Yb 部分(如 309 所示) HNO3 作为时间的函数通过粗柱 312。 [0036] 在粗柱312的流出流的连接处是由伽马能谱检测器控制的阀314。 含有 0.5N 至 2N HNO3 的 Yb 级分(显示为 318)进入 Yb 柱 240。输出的 Lu/痕量 Yb 级分(显示为 316)通过含有戊基膦酸二戊酯(例如市售 UTEVA® 树脂)的树脂盒 322 来自 Eichrom Technologies),用于 Lu 外来金属提纯(例如 Th 和 U); 离开树脂筒322的第一流324通过保护柱332,保护柱332具有含有四辛基二甘醇酰胺(DGA)的树脂。 [0037] 使用 0.01 N 至 0.5 N HNO3 的漂洗液(显示为 326)和使用 0.01N 至 0.5N HCl 的 Lu/痕量 Yb 级分(显示为 328)通过树脂盒 322,离开树脂盒 322 的第二流 330 通过防护装置 柱 332。0.01N 至 0.5N HC1 和痕量 HNO3 中的 Lu/痕量 Yb 级分(显示为 336)从保护柱 332 离开并进入再循环精柱 406。来自保护柱的排出废物流(显示为 334) 316和324生成的332被废弃。 [0038] 图4图示了作为根据本发明的一个方面的过程的一部分的具有再循环选项的精细分离流动路径。 在图 4 中,包含 0.01N 至 0.5N HCl 和痕量 HNO3 中的 Lu/痕量 Yb 部分的流(显示为 336)与含 0.5N 至 2N HNO3 的冲洗液(显示为 402)和冲洗液(显示为 404)组合 用 0.01 N 至 0.5 N HNO3 加载到色谱保护柱 406 上。色谱保护柱 406,在本文中也称为再循环细柱 406,包含由(2-乙基-1-己基)膦酸单( 2-乙基-1-己基)酯(HEH[EHP]),也称为LN2树脂,或包含等效树脂。 再循环细柱 406 的 B.V. 范围约为 29 cm ³ 至约 68 厘米 ³ . [0039] 包含具有0.5N至2N HNO3的痕量Yb级分的流(显示为414)与具有2N至6N HNO3的Lu级分组合,并且组合流进入再循环精柱406。 [0040]流(显示为408)离开再循环细柱406并进入由伽马能谱检测器控制的阀409。 阀 409 将离开的流/流 408 分成 3 个流动路径:Lu 级分(显示为 410),它通过含有戊基膦酸二戊酯(例如 UTEVA®)的树脂盒 418 树脂,可从 Eichrom Technologies 商购)。 退出流(显示为 420)从树脂盒418流过保护柱422,保护柱422具有含有四辛基二甘醇酰胺(DGA)的树脂。 [0041] Lu级分(第二分离)(显示为411)通过树脂筒432,树脂筒432含有戊基膦酸二戊酯(例如可从Eichrom Technologies商购的树脂)。 来自树脂筒432的流出流(显示为434)通过保护柱436,保护柱436具有含有四辛基二甘醇酰胺(DGA)的树脂。 [0042] 由 312、404、402、414 和 416 产生的阀废物流(显示为 412)变为废物。 [0043] Lu级分410进入含有戊基膦酸二戊酯的树脂盒418(例如从Eichrom Technologies商购的树脂)。 来自树脂盒418的流出流(显示为420)通过具有含有四辛基二甘醇酰胺(DGA)的树脂的保护柱422。 来自保护柱422的流出流(显示为430)通过再循环精柱406。所得废物流(显示为438)与从424、426和440产生的其他废物流一起排出至废物。 [0044] 使用 0.01 N 至 0.5 N HNO3 的漂洗液(显示为 424)和使用 0.01N 至 0.5N HC1 的 Lu 级分(显示为 426)通过包含戊基膦酸二戊酯(例如可从 Eichrom Technologies 购买的 UTEVA® 树脂)的树脂盒 418 . 来自树脂盒418的流出流(显示为420)通过具有含有四辛基二甘醇酰胺(DGA)的树脂的保护柱422。 [0045] 使用 0.01 N 至 0.5 N HNO3 的冲洗液(显示为 440)和使用 0.01N 至 0.5N HC1 的 Lu 级分(显示为 442)通过含有戊基膦酸二戊酯的树脂盒 432(例如可从 Eichrom Technologies 购买的 UTEVA® 树脂) . 来自树脂筒432的流出流(显示为444)通过保护柱436,保护柱436具有含有四辛基二甘醇酰胺(DGA)的树脂。 含有在 0.01N 至 0.5N HCl 和痕量 HNO3 中的高纯度 Lu 级分的出口流(显示为 446)进入预滤柱。 [0046] 图 5 说明了再循环细柱 406 的单柱再循环选项。再循环细柱 406 的尺寸介于 29 厘米之间 ³ 和 68 厘米 ³ B.V. 工艺流程使用包含由 (2-乙基-1-己基) 膦酸单 (2-乙基-1-己基) 酯 (HEH[EHP]) 制备的树脂的塔的现有阶段,在本文中称为 LN2 树脂 ,或等效树脂和具有含有四辛基二甘醇酰胺 (DGA) 树脂的收集柱,这样来自 DGA 的洗脱液被重新引导回包含 LN2 树脂或等效树脂的同一柱中。 维护单独的 DGA 柱以确保最佳的 Lu-177 捕获和产品纯度。 初级分离将由具有 LN2 树脂或等效树脂的专用 Yb 靶处理柱处理。 参考图5,第一流从再循环细柱406离开并进入含有戊基膦酸二戊酯(例如从Eichrom Technologies商购的树脂)的树脂筒418。 来自树脂筒418的流出流通过具有含有四辛基二甘醇酰胺(DGA)的树脂的保护柱422。 来自保护柱 422 的流出流通过再循环精柱 406。第二流从再循环精柱 406 流出并进入树脂盒 432,其包含 戊基膦酸二戊酯(例如可从 Eichrom Technologies 商购的 UTEVA® 树脂)。 来自树脂筒432的流出流通过具有含有四辛基二甘醇酰胺(DGA)的树脂的保护柱436。 来自保护柱436的流出流前进到预过滤柱。 [0047]图6说明了根据本发明的一个方面的两塔再循环选项。 参考图6,可以使用两阶段系统,其中在装载再循环细柱406的同时漂洗粗柱312,因此如果需要可以重新使用第一个。 提供闭环流。 参考图6,如图所示,洗涤液与步骤2和3平行地进入粗柱312。 离开粗塔312的第一股流被废弃。 离开粗柱312的第二流穿过含有戊基膦酸二戊酯(例如从Eichrom Technologies商购的树脂)的树脂柱418并进入具有含有四辛基二甘醇酰胺(DGA)的树脂的保护柱422。 在步骤 2 中,流出保护柱 422 并通过再循环精柱 406。在步骤 3 中,流出再循环精柱 406 的流通过含有戊基膦酸二戊酯(例如可从 Eichrom Technologies 商购的 UTEVA® 树脂)和 进入保护柱 436,保护柱 436 具有含有四辛基二甘醇酰胺 (DGA) 的树脂。 如果需要额外的 Lu-177 纯化,则将树脂柱 432 和保护柱 436 的流出流返回至粗柱 312(洗涤)。 在不再需要额外的 Lu-177 纯化后,来自树脂盒 432 和保护柱 436 的流出物作为步骤 4 被引导至预过滤柱。 [0048] 本发明的系统和方法有许多有利的特征,包括但不限于以下。 对 Yb2O3 进行预处理以生产更高纯度的 Yb 靶材用于提高放射性同位素产品质量。 各种树脂模块的用途和尺寸以及流速和通过各种树脂模块的路径减少了分离过程时间,从而有效地提高了产量。 结合实时光谱、自动化、再循环选项,以帮助控制分离过程和监测树脂材料的降解。 [0049] 因此,本领域的技术人员将容易理解本发明具有广泛的用途和应用。 在不脱离实质或范围的情况下,除了此处描述的那些之外,本发明的许多实施例和改编以及许多变化、修改和等同布置将从本发明及其前述描述中显而易见或由本发明及其前述描述合理地暗示 本发明的。 因此,虽然本发明已在本文中结合其优选实施例进行了详细描述,但应理解,本公开内容仅是本发明的说明性和示例性的,并且仅出于提供完整和可行的公开内容的目的而作出 本发明。 前述公开不旨在或不应被解释为限制本发明或以其他方式排除任何此类其他实施例、改编、变化、修改和等同布置。