【技术领域】 【0001】 本发明涉及一种葡萄糖神经酰胺黑素生成抑制剂。 产业上的可利用性本发明广泛用于食品、医药品、准医药品、化妆品、皮肤外用剂等。 【背景技术】 【0002】 鞘脂是脂肪酸与长链碱基鞘氨醇形成酰胺键的化合物的总称,典型的例子是神经酰胺。 一般而言,由脂肪酸和长链碱基组成的神经酰胺糖苷、葡萄糖与神经酰胺糖苷结合而成的葡萄糖神经酰胺、磷酸胆碱结合而成的鞘磷脂被称为神经酰胺。 葡萄糖神经酰胺是一种存在于各种植物中的化合物,例如水稻、玉米和魔芋。 迄今为止,已经分离和鉴定了多种类型的葡萄糖神经酰胺,并且已知每种植物中所含的成分不同。 葡萄糖神经酰胺以其保湿作用、水分调节、弹性保持、表面保护(屏障作用)、胶原蛋白保护和抗氧化(维生素C和E的稳定作用)而被广泛使用。 最近,葡萄糖神经酰胺抑制来自外界的抗原进入体内并抑制特应性皮炎的作用已被明确,正在作为医药品进行开发(专利文献1)。 【0003】 【专利文献1】 JP 2001-097983 [发明公开] 【发明要解决的问题】 【0004】 在这样的情况下,本发明人等发现,在葡糖神经酰胺类中,与规定的脂肪酸结合的葡糖神经酰胺和鞘氨醇具有黑色素生成抑制作用,从而完成了本发明。 即,本发明的目的在于提供具有优异效果的新型黑素生成抑制剂。 [解决问题的方法] 【0005】 用于解决上述问题的本发明的特征如下。 1. 以葡萄糖神经酰胺为有效成分的黑色素生成抑制剂, 黑色素生成的特征在于葡萄糖神经酰胺被C18至C20脂肪酸和(4E、8Z或8E)鞘二醇或(4E)鞘氨醇中的任一种取代作为鞘氨醇抑制剂。 2. 葡萄糖神经酰胺为GlcCer (d18:2(4E,8Z)/18:0), GlcCer (d18:2(4E,8Z)/20:0), GlcCer (d18:2(4E,8E)/ 20: 0), 和 GlcCer (d18:1(4E)/20:0)。 【图纸简要说明】 【0006】 【图1】 附图说明图1是葡萄糖神经酰胺(oryzaceramide)的制备色谱图。 【图2】 图2显示了化合物和HPLC级分之间的关​​系。 [图3] 图2是表示葡萄糖神经酰胺的黑色素生成抑制作用的结构-活性关系的图。 [实施发明的方式] 【0007】 下面将详细描述本发明。 本发明的特征在于使用葡萄糖神经酰胺作为有效成分。 葡糖基神经酰胺是由以下化学式表示的化合物。 [阵型] 【0008】 式中,R ₁ 为直链或支链饱和或不饱和烃(以下简称“鞘氨醇”),R ₂ 表示脂肪酸残基,G表示葡萄糖。 【0009】 另外,上述葡萄糖神经酰胺为R ₁ (4E、8Z 或 8E) 取代鞘二烯作为 【0010】 此外,上述葡萄糖神经酰胺为R ₂ 其特征在于C17至C19脂肪酸中的任一种被取代。 【0011】 满足上述条件的葡萄糖神经酰胺的实例包括GlcCer(d18:2(4E,8Z)/C18:0)、GlcCer(d18:2(4E,8Z)/C20:0)、GlcCer(d18:2(4E,8E) /C20:0)、GlcCer(d18:1(4E)/C20:0)等,但不限于这些。 顺便提及,这些可以单独使用,或者它们中的两种或更多种可以组合使用。 【0012】 GlcCer (d18:2(4E,8Z)/C18:0), GlcCer (d18:2(4E,8Z)/C20:0), GlcCer (d18:2(4E,8E)/C20:0), GlcCer ( d18:1(4E)/C20:0)是由以下化学式表示的化合物。 【0013】 [阵型] [阵型] [阵型] [阵型] 【0014】 上述葡萄糖神经酰胺的获得方法可以通过从水稻来源的鞘糖脂中分离得到,但不限于此。 作为这种源自稻的糖鞘脂,例如,可以使用由Oryza Petrochemical Co.,Ltd.制造的“Oryza Ceramide”,但不限于此。 具体地,例如可以通过本说明书实施例的方法获得,但不限于该方法。 【0015】 本发明的黑色素生成抑制剂可以用作各种饮食品的原料。 食品和饮料的例子包括糖果(口香糖、糖果、焦糖、巧克力、饼干、零食、果冻、软糖、药片等)、面条(荞麦面、乌冬面、拉面等)、乳制品(牛奶、冰淇淋、酸奶等)、调味料(味噌、酱油等)、汤类、饮料(果汁、咖啡、茶、茶、碳酸饮料、运动饮料等)、一般食品、保健食品(片剂、胶囊剂)等),营养补充食品(能量饮料等)都可以提及。 本发明的药剂可以适当配合到这些饮食品中。 【0016】 根据食品和饮料的类型,可以将各种成分混合到这些食品和饮料中,例如葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、山梨糖醇、甜菊糖、玉米糖浆、乳糖、柠檬酸、酒石酸、苹果酸和琥珀酸盐。酸,L-抗坏血酸,dl-α-生育酚,异抗坏血酸钠,甘油,丙二醇,甘油脂肪酸酯,聚甘油脂肪酸酯,蔗糖脂肪酸酯,失水山梨醇脂肪酸酯,丙二醇脂肪酸酯,阿拉伯树胶,可以使用角叉菜胶、酪蛋白、明胶、果胶、琼脂、B族维生素、烟酰胺、泛酸钙、氨基酸、钙盐、色素、香精和防腐剂等食品原料。 【0017】 作为具体的制造方法,将本发明的制剂与粉末状的纤维素一起进行喷雾干燥或冷冻干燥,制成粉剂、颗粒剂、片剂或溶液剂,从而可以容易地混入食品和食品中。饮料(方便食品等)。可以。 此外,本发明的药剂可溶解于例如脂肪、乙醇、甘油或它们的混合物中形成液体,可将其添加至饮料或固体食品中。 必要时可与粘合剂如阿拉伯树胶或糊精混合制成粉剂或颗粒剂,加入饮料或固体食品中。 【0018】 将本发明的药剂应用于饮食品时,有效成分的添加量相对于饮食品的总量优选为1~20重量%以下。 【0019】 本发明的黑素生成抑制剂可以用作药物(包括医药品和准医药品)的原料。 本发明的药剂可以与药物制剂的原料适当配合进行生产。 可以掺入本发明药剂的药物原料包括,例如,赋形剂(葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化钠、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、可可脂、氢化植物油、高岭土、滑石粉等)、结合剂(蒸馏水、生理盐水、乙醇水、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等)、崩解剂(海藻酸钠、琼脂、碳酸氢钠、碳酸盐钙、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、淀粉、乳糖、阿拉伯胶粉、明胶、乙醇等)、崩解抑制剂(蔗糖、硬脂精、可可脂、氢化油等)、吸收促进剂(季铵碱、十二烷基硫酸钠等)、吸附剂(甘油、淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、硅酸等)、润滑剂(提纯滑石粉、硬脂酸盐、聚乙二醇等)。 【0020】 本发明的黑色素生成抑制剂的给药方法一般为口服给药,其形式为片剂、丸剂、软胶囊或硬胶囊、细粒剂、散剂、颗粒剂、液体剂等,也可以是肠胃外给药。 作为肠胃外给药时,可以溶液形式给药,或加入分散剂、助悬剂、稳定剂等,通过局部组织内给药,皮内、皮下、肌内或静脉注射给药。 . 另外,也可以是栓剂等形态。 【0021】 剂量可能因给药方法、身体状况、患者年龄等因素而异,但对于成人,活性成分的给药剂量通常为每天 0.5-5000 毫克,对于儿童,通常为以 0.5-3000 毫克的剂量给药。 黑色素生成抑制剂的配比可以根据剂型适当变更,但通常口服给药或经粘膜吸收给药时为0.3~15.0重量%左右,非经口给药时为0.01~0.01重量%左右。应该为10重量%左右。 . 给药量因各种条件而异,因此有时比上述给药量少的给药量就足够,有时需要超过上述范围的给药量。 【0022】 本发明的黑色素生成抑制剂即使作为皮肤外用剂(包括化妆品、医药品、准医药品)使用,也可以期待黑色素生成抑制作用。 作为可以配合本发明的黑色素生成抑制剂的皮肤外用剂的形态,例如可以举出乳液、香皂、洗面奶、沐浴盐、面霜、乳液、化妆水、古龙香水、剃须膏、剃须膏等。化妆水、化妆油、防晒霜/防晒乳液、粉饼、粉底、香水、面膜、指甲油、珐琅、卸妆液、眉笔、腮红、眼霜、眼影、睫毛膏、眼线笔、口红、润唇膏、洗发水、护发素、染发剂、分散剂、洗涤剂等。 作为可以配合本发明的黑色素生成抑制剂的医药品或准医药品的形态,有软膏剂、乳膏剂、外用液剂等。 【0023】 上述形态的皮肤外用剂除了本发明的黑色素生成抑制剂以外,还含有配合在化妆品、医药部外品等皮肤外用剂中的成分、油分和其他成分,其范围为在不损害黑色素生成抑制作用的情况下,可以配合醇类、脂肪酸类、紫外线吸收剂、粉末、色素、表面活性剂、多元醇/糖类、聚合物、生理活性成分、溶剂、抗氧化剂、香料、防腐剂等。 以下列举例子,但本发明不限于这些例子。 【0024】 (1) 含油量示例 酯类油相组分:三-2-乙基己酸甘油酯、2-乙基己酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸丁酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸乙酯、棕榈酸辛酯、异硬脂酸异鲸蜡酯、硬脂酸丁酯、肉豆蔻酸丁酯、亚油酸乙酯、亚油酸异丙酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异鲸蜡酯、肉豆蔻酸异硬脂酯、棕榈酸异硬脂酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、异硬脂酸异鲸蜡酯、癸二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、新戊酸异花生酯、三(辛酸-癸酸)甘油酯、三羟甲基丙烷三-2-乙基己酸酯、三羟甲基丙烷三异硬脂酸酯、季戊四醇四-2-乙基己酸酯、十六烷基辛酸酯、月桂酸癸酯、月桂酸己酯、肉豆蔻酸癸酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸鲸蜡酯、硬脂酸硬脂酸酯、油酸癸酯、蓖麻油酸鲸蜡酯、月桂酸异硬脂酯、肉豆蔻酸异十三酯、肉豆蔻酸异鲸蜡酯、肉豆蔻酸异硬脂酯、棕榈酸异鲸蜡酯、棕榈酸异硬脂酯、硬脂辛酸、异鲸蜡酯硬脂酸酯、油酸异癸酯、油酸辛基十二烷基酯、亚油酸辛基十二烷基酯、异硬脂酸异丙酯、2-乙基己酸鲸蜡硬脂酯、2-乙基己酸硬脂酯、异硬脂酸己酯、乙二醇二辛酸酯、二油酸乙二醇二癸酸酯、丙二醇二癸酸酯、丙二醇二(辛酸癸酸酯)、丙烯glycol dicaprylate, neopentyl glycol dicaprate, neopentyl glycol dioctoate, glyceryl tricaprylate, glyceryl triundecylate, glyceryl triisopalmitate, Glyceryl triisostearate, octyldodecyl neopentanoate, isostearyl octanoate, octyl isononanoate, hexyldecyl neodecanoate, octyldodecyl neodecanoate, isocetyl isostearate, isostearyl isostearate, octyldecyl isostearate, polyglycerol oleate,聚异硬脂酸甘油酯、碳酸二丙酯、碳酸二烷基酯(C12-18)、柠檬酸三异鲸蜡酯、柠檬酸三异花生酯、柠檬酸三异辛酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蘧酯、乳酸鲸蜡酯、乳酸辛癸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、三辛酯柠檬酸盐、苹果酸二异硬脂酯、羟基硬脂酸2-乙基己酯、琥珀酸二-2-乙基己酯、己二酸二异丁酯、癸二酸二异丙酯、癸二酸二辛酯、胆固醇硬脂酸酯、异硬脂酸胆固醇酯、胆固醇羟基硬脂酸酯、胆固醇油酸酯、二氢胆固醇油酸酯、植物甾醇异硬脂酸酯、植物甾醇油酸酯12、异鲸蜡酸酯可举出-硬脂酰羟基硬脂酸酯、12-硬脂酰羟基硬脂酸酯硬脂酸酯、12-硬脂酰羟基硬脂酸酯异硬脂酸酯等。 烃类油相组分:角鲨烷、液体石蜡、α-烯烃低聚物、异链烷烃、纯地蜡、石蜡、液体异链烷烃、聚丁烯、微晶蜡、凡士林等。 动植物油及其氢化油、天然蜡:牛油、氢化牛油、猪油、氢化猪油、马油、氢化马油、貂油、橙罗非鱼油、鱼油、氢化鱼油等动物油、蛋黄油等。其氢化油、牛油果油、杏仁油、橄榄油、可可脂、奇异果籽油、杏仁油、苦瓜油、芝麻油、小麦胚芽油、米胚芽油、米糠油、红花油、乳木果油、大豆油、月见草油、紫苏油、茶籽油、山茶油、玉米油、菜籽油、氢化菜籽油、棕榈仁油、氢化棕榈仁油、棕榈油、氢化棕榈油、花生油、氢化花生油、蓖麻油、氢化蓖麻油、向日葵油、葡萄籽油、荷荷巴油、氢化荷荷巴油、澳洲坚果油、medhome油、棉籽油、氢化棉籽油、椰子油、氢化椰子等植物油油及其氢化油、蜂蜡、高酸值蜂蜡、羊毛脂、还原蜡如羊毛脂、硬化羊毛脂、液体羊毛脂、巴西棕榈蜡和褐煤蜡; 有机硅油相组分:二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、甲基环聚硅氧烷、八甲基聚硅氧烷、十甲基聚硅氧烷、十二甲基环硅氧烷、甲基氢聚硅氧烷、聚醚改性有机聚硅氧烷、二甲基硅氧烷-甲基十六烷基氧基硅氧烷共聚物、二甲基硅氧烷-甲基硬脂氧基硅氧烷共聚物、烷基改性有机聚硅氧烷、氨基改性有机聚硅氧烷硅油、氨基改性的有机聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷醇、硅凝胶、丙烯酸的实例包括硅树脂、三甲基甲硅烷氧基硅酸酯、硅树脂RTV橡胶等。 含氟油相组分:全氟聚醚、氟改性有机聚硅氧烷、氟化沥青、氟烃、氟代醇、氟烷基-聚氧化烯共改性有机聚硅氧烷等。 【0025】 (2)高级醇的例子 月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、异硬脂醇、油醇、山萮醇、2-乙基己醇、十六醇、辛基十二烷醇等。 【0026】 (3) 脂肪酸的例子 辛酸、癸酸、十一烯酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、花生酸、花生四烯酸、山萮酸、芥酸、2-可提及乙基己酸等。 【0027】 (4) 紫外线吸收剂的例子 对氨基苯甲酸、对氨基苯甲酸戊酯、对氨基苯甲酸二羟丙酯、对氨基苯甲酸甘油酯、对氨基苯甲酸乙酯、对氨基苯甲酸辛酯、对氨基苯甲酸辛基二甲酯、水杨酸乙二醇酯、水杨酸辛酯、水杨酸三乙醇胺、水杨酸苯基、水杨酸丁苯酯、水杨酸苄酯、水杨酸高薄荷酯、肉桂酸苄酯、对甲氧基肉桂酸辛酯、对甲氧基肉桂酸2-乙基己酯、对甲氧基肉桂酸单-2-乙基己酯、对甲氧基肉桂酸甘油酯异丙酯、对甲氧基氢化肉桂酸二乙醇胺盐、肉桂酸二异丙基-二异丙酯混合物、尿刊酸、乙基尿刊酸酯、羟基甲氧基二苯甲酮、羟基甲氧基二苯甲酮磺酸及其盐、二羟基甲氧基二苯甲酮、二羟基甲氧基二苯甲酮二砜二羟基二苯甲酮、二羟基二甲氧基二苯甲酮、羟基辛氧基二苯甲酮、四羟基二苯甲酮、丁基甲氧基二苯甲酰甲烷、2,4,6-三苯胺基-p-(carbo-2-ethylhexyl-1-oxy)-1,3 , 5-三嗪, 2-(2-hydroxy-5-methylphenyl)benzotriazole, methyl-O-aminobenzoate, 2-ethylhexyl-2-cyano-3, 3-diphenylacrylate, phenylbenzimidazole sulfate, 3-(4-methylbenzylidene)camphor,异丙基二苯甲酰甲烷、4-(3,4-二甲氧基苯基亚甲基)-2,5-二氧代-1-咪唑啉丙酸酯2-乙基己酯及其聚合物衍生物、硅烷衍生物等。 【0028】 (5) 粉末和颜料的例子 红104号、红201号、黄4号、蓝1号、黑401号等颜料,黄4号AL色淀、黄203号BA色淀、锦纶粉、蚕丝等色淀颜料粉末、聚氨酯粉末、聚四氟乙烯(注册商标)粉末、有机硅粉末、聚甲基丙烯酸甲酯粉末、纤维素粉末、淀粉、有机硅弹性体球形粉末、聚乙烯粉末、氧化铁黄、氧化铁红、氧化铁黑、氧化铬等聚合物、炭黑,群青、深蓝等有色颜料,氧化锌、氧化钛、氧化铈等白色颜料,滑石、云母、绢云母、高岭土等体质颜料,片状硫酸钡等珠光颜料,钛云母、硫酸钡、碳酸盐钙、碳酸镁、硅酸铝、硅酸镁等金属盐、二氧化硅、氧化铝等无机粉末、硬脂酸铝、硬脂酸镁、棕榈酸锌、肉豆蔻酸锌、肉豆蔻酸镁、月桂酸锌、十一烯酸锌、膨润土、绿土、氮化硼等酸性金属皂。 这些粉末的形状(球状、棒状、针状、板状、无定形、鳞片状、纺锤状等)和粒径没有特别限制。 这些粉体可以实施氟化物处理、有机硅处理、有机硅树脂处理、悬垂处理、硅烷偶联剂处理、钛偶联剂处理、油处理、N-酰化赖氨酸处理等以往公知的表面处理,表面可以或可以未预先通过聚丙烯酸处理、金属皂处理、氨基酸处理、卵磷脂处理、无机化合物处理、等离子处理、机械化学处理等进行表面处理。 【0029】 (6) 表面活性剂的例子 阴离子表面活性剂:脂肪酸皂、α-酰基磺酸盐、烷基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、烷基萘磺酸盐、烷基硫酸盐、POE烷基醚硫酸盐、烷基酰胺硫酸盐、烷基磷酸、POE烷基磷酸盐、烷基酰胺磷酸盐、烷酰烷基牛磺酸盐、N-酰基氨基酸盐、可举出POE烷基醚羧酸盐、磺基琥珀酸烷基酯、烷基磺基乙酸钠、酰化水解胶原肽盐、全氟烷基磷酸酯等。 Cationic Surfactants: Alkyltrimethylammonium Chloride, Stearyltrimethylammonium Chloride, Stearyltrimethylammonium Bromide, Cetostearyltrimethylammonium Chloride, Distearyldimethylammonium Chloride, Stearyldimethylbenzylammonium Chloride, Behenyltrimethylammonium Bromide, Benzalkonium Chloride , amidopropyldimethylhydroxypropylammonium chloride, diethylaminoethylamide stearate, dimethylaminopropylamide stearate, lanolin derivative quaternary ammonium salts, and the like. 两性表面活性剂:羧基甜菜碱型、氨基甜菜碱型、磺基甜菜碱型、羟基磺基甜菜碱型、氨基磺基甜菜碱型、磷酸甜菜碱型、氨基羧酸盐型、咪唑啉衍生物型、氨基胺型等。 非离子表面活性剂:丙二醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、POE失水山梨糖醇脂肪酸酯、POE失水山梨醇脂肪酸酯、POE甘油脂肪酸酯、POE烷基醚、POE脂肪酸酯、POE硬化蓖麻油、POE蓖麻油、POE·POP共聚物、POE·POP烷基醚、聚醚改性硅酮月桂酸链烷醇酰胺、烷基胺氧化物、氢化大豆磷脂等。 天然表面活性剂:卵磷脂、皂甙、糖类表面活性剂等。 【0030】 (7) 多元醇和糖的例子 乙二醇、二甘醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、甘油、双甘油、聚甘油、3-甲基-1,3-丁二醇、1,3-丁二醇、山梨醇、甘露醇、棉子糖、赤藓糖醇、葡萄糖、蔗糖、果糖、木糖醇、乳糖、麦芽糖、麦芽糖醇、海藻糖、烷基化海藻糖、混合异构化糖、硫酸化海藻糖、支链淀粉等。 此外,也可以使用它们的化学修饰物。 【0031】 (8) 大分子的例子 丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯共聚物(Plussize,GOO Chemical Co.,Ltd.制造),乙酸乙烯酯/巴豆酸共聚物(Resin 28-1310,NSC制造),乙酸乙烯酯/巴豆酸/新癸酸乙烯酯共聚物Polymer(28- 2930,NSC制),甲基乙烯基醚马来酸半酯(Gantrez ES,ISP制),丙烯酸叔丁酯/丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸共聚物(Rubimer,BASF制),乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯/丙酸乙烯酯醋酸乙烯酯/巴豆酸共聚物(Lubiset CA,巴斯夫公司制)、醋酸乙烯酯/巴豆酸/乙烯基吡咯烷酮共聚物(Lubiset CAP,巴斯夫公司制)、乙烯基吡咯烷酮/丙烯酸酯共聚物(Lubiflex,公司制) by BASF)、丙烯酸酯/丙烯酰胺共聚物(Ultrahold,BASF制造)、乙酸乙烯酯/马来酸丁酯/异冰片基阴离子聚合物化合物,例如丙烯酸酯共聚物(Advantage,ISP制造)、羧乙烯聚合物(Carbopol,BF Goodrich制造)、丙烯酸酸-甲基丙烯酸烷基酯共聚物(Pemulen,BF Goodrich公司生产)等,甲基丙烯酸二烷基氨基乙酯聚合物乙酸两性酯(Yukaformer,三菱化学公司生产),两性聚合物如丙烯酸辛基丙烯酰胺/丙烯酸羟丙酯/甲基丙烯酸丁氨基乙酯共聚物(AMPHOMER,公司生产) NSC)化合物、乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯季铵盐(GAFQUAT、ISP制)、甲基乙烯基咪唑氯化物/乙烯基吡咯烷酮共聚物(Rubicoat、BASF制)、聚乙烯吡咯烷酮(Rubiscol K、BASF制)等阳离子高分子化合物、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物(Lubiskol VA,巴斯夫公司生产)、乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物(共聚物937,ISP公司生产)、乙烯基己内酰胺/乙烯基共聚物(共聚物VC713,ISP公司生产)等非离子聚合物化合物。 还有,纤维素或其衍生物、角蛋白和胶原蛋白或其衍生物、海藻酸钙、支链淀粉、琼脂、明胶、罗望子多糖、黄原胶、角叉菜胶、高甲氧基果胶、低甲氧基果胶、瓜尔胶、阿拉伯树胶、结晶纤维素此外,阿拉伯糖还可以优选使用半乳聚糖、刺梧桐树胶、黄芪胶、褐藻酸、白蛋白、酪蛋白、凝胶多糖、结冷胶、葡聚糖等天然来源的高分子化合物。 【0032】 (9) 生理活性成分举例 生理活性成分包括当施用于皮肤时赋予皮肤一些生理活性的物质。 例如美白成分、免疫增强剂、抗衰老剂、防紫外线剂、纤体剂、紧致剂、抗氧化剂、生发剂、生发剂、保湿剂、促进血液循环剂、抗菌剂、杀菌剂、干燥剂、清凉剂、保暖剂、维生素、氨基酸、伤口愈合促进剂、刺激减少剂、镇痛剂、细胞活化剂、酶组分等。 这些合适成分的实例包括当归提取物、鳄梨提取物、amacha 提取物、木槿花提取物、山金车提取物、芦荟提取物、杏提取物、杏仁提取物、银杏叶提取物、茴香提取物、姜黄提取物、乌龙茶提取物、ageitsu 提取物、紫锥菊叶提取物、黄芩根提取物、黄柏提取物、黄连提取物、大麦提取物、金丝桃提取物、死荨麻提取物、荷兰芥末提取物、橙子提取物、海水干燥物、海藻提取物、水解弹性蛋白、水解小麦粉、水解蚕丝、洋甘菊提取物、胡萝卜提取物、河原艾草提取物、甘草提取物、Karkade 提取物、柿子提取物、金鸡纳提取物、黄瓜提取物、鸟苷、栀子提取物、熊笠提取物、克拉拉提取物、核桃提取物、葡萄柚提取物、铁线莲提取物、小球藻提取物、桑葚提取物、龙胆提取物、红茶提取物、酵母提取物、牛蒡提取物、发酵米糠提取物、大米胚芽油、紫草提取物、胶原蛋白、越橘提取物、囊状提取物、精神提取物、犀牛提取物、丹参提​​取物、肥皂草提取物、莎莎提取物、山楂提取物、花椒提取物、香菇提取物、大黄提取物、地衣提取物、紫苏提取物、椴树提取物、绣线菊提取物、牡丹提取物、菖蒲提取物、白桦提取物、问荆提取物、常春藤提取物、山楂提取物、接骨木提取物、西洋蓍草提取物、西洋薄荷提取物、鼠尾草提取物、锦葵提取物、蛇床子提取物、组装提取物、大豆提取物、姜黄提取物、百里香提取物、茶叶提取物、丁香提取物、肉桂提取物、黑猩猩提取物、当归根提取物、金盏花提取物、调理提取物、云杉提取物, 鱼腥草提取物, 番茄提取物, 纳豆提取物, 胡萝卜提取物, 大蒜提取物, 诺瓦拉提取物, 木槿提取物, Bakumondo 提取物, 欧芹提取物, 蜂蜜, 金缕梅提取物, Parietalia 提取物, 梨提取物, 红没药醇, 枇杷提取物, 款冬提取物, 款冬提取物, Bakuryo 提取物,Butcher Bloom 提取物,葡萄提取物,蜂胶,丝瓜提取物,红花提取物,薄荷提取物,bodaiju 提取物,牡丹提取物,啤酒花提取物,松树提取物,七叶树提取物,臭鼬提取物,无患子提取物,蜜蜂花提取物,桃子提取物、矢车菊提取物、尤加利提取物、虎耳草提取物、薏苡仁提取物、艾蒿提取物、薰衣草提取物、苹果提取物、生菜提取物、柠檬提取物、黄芪提取物、玫瑰提取物、迷迭香提取物、罗马洋甘菊提取物、蜂王浆提取物等。 此外,脱氧核糖核酸、粘多糖、透明质酸钠、硫酸软骨素钠、胶原蛋白、弹性蛋白、甲壳素、壳聚糖、水解蛋壳膜等生物高分子、氨基酸、水解肽、乳酸钠、尿素、吡咯烷酮羧酸钠、甜菜碱、乳清、保湿三甲基甘氨酸、鞘脂、神经酰胺、植物鞘氨醇、胆固醇、胆固醇衍生物等成分,磷脂、ε-氨基己酸、甘草酸、β-甘草次酸等油性成分、氯化溶菌酶、愈创甘油醚、氢化可的松等免疫增强剂、维生素A等维生素、维生素B2、维生素B6、维生素C、维生素D、维生素E、泛酸钙、生物素、烟酰胺、维生素C酯、尿囊素、二异丙醇 氨基二氯乙酸、4-氨基甲基环己烷羧酸等活性成分;生育酚、类胡萝卜素、黄酮类、单宁酸、木酚素类、皂苷类等抗氧化剂;α-羟基酸、β-羟基酸等细胞活化剂;谷维素、维生素E衍生物等血液循环促进剂,伤口愈合剂如视黄醇和视黄醇衍生物,熊果苷,曲酸,胎盘提取物,美白剂如硫磺,鞣花酸,亚油酸,氨甲环酸,谷胱甘肽,长春花碱,甘草提取物红辣椒酊,扁柏酚,大蒜碘化物提取物,盐酸吡哆醇、DL-α-生育酚、DL-α-生育酚乙酸酯、烟酸、烟酸衍生物、泛酸钙、D-泛醇、乙酰基泛醇乙醚、生物素、尿囊素、异丙基甲基苯酚、雌二醇、乙炔雌二醇、氯化铵、苯扎氯铵,盐酸苯海拉明,takanal,樟脑,水杨酸,壬酸香草酰胺,壬酸香草酰胺,吡罗克酮乙醇胺,十五烷酸甘油酯,L-薄荷醇,单硝基愈创木酚,间苯二酚,γ-氨基丁酸,苄索氯铵,盐酸美西律,生长素,雌性激素、斑蝥酊、环孢菌素、吡啶硫酮锌、羟考替松、米诺地尔、聚氧乙烯失水山梨醇单硬脂酸酯、薄荷油、sasanishiki生发剂等提取物; 【0033】 (10) 抗氧化剂的例子 亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、二月桂基硫代二丙酸酯、生育酚、甲苯基双胍、去甲二氢愈创木酸、对羟基苯甲醚、丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯、抗坏血酸硬脂酸酯、棕榈酸抗坏血酸、没食子酸辛酯、没食子酸丙酯、类胡萝卜素、类黄酮木质素、单宁、皂甙、木质素、苹果提取物、丁香提取物等公认具有抗氧化作用的植物提取物。 【0034】 (11)溶剂的例子 纯净水、乙醇、低级醇、醚类、液化石油气、碳氟化合物、N-甲基吡咯烷酮、氟代醇、挥发性线性有机硅、新一代氟利昂等。 【例子】 【0035】 下面将描述本发明的实施例。 以下所示的实施例是为了确认通过本发明得到的本发明药剂的各种作用效果,本发明的范围不限于这些产品和制造方法。 【0036】 示例:提取物的制备 由Oryza Yuka Co., Ltd.制造的“Oryza Ceramide”(注册商标)用作起始材料。 将浓缩物(10 g)吸附到硅胶(22 g)上以形成“mabushi”。 将其通过中压快速色谱法(山善株式会社)进行分级分离。 即,将“Mabushi”应用于中压硅胶快速柱(通用柱硅胶,3L),依次用以下溶剂(1.己烷:乙酸乙酯,2.氯仿:甲醇)进行分馏。 ELSD检测器用于检测。 分离条件如表 1 所示。 【表格1】 【0037】 将用氯仿:甲醇(80:20)(10-20分钟)洗脱的级分26-33浓缩以获得粗葡糖神经酰胺级分。 将得到的级分用HPLC分离精制,图1所示的HPLC-2~HPLC-11的峰分离(HPLC-12出现在11之后)。 ODS色谱柱(PrepODS 20×250 mm, Inertsil)作为色谱柱,使用示差折光仪进行检测。 流动相为甲醇,流速为 9 mL/min。 记录器设置为 ATN 8 和图表速度 5 毫米/分钟。 将获得的峰浓缩至干,HPLC-2 (23.6 mg)、HPLC-3 (16 mg)、HPLC-4 (117.6 mg)、HPLC-5 (56.5 mg)、HPLC-6 (32.2 mg)、HPLC- 6.5(6.0 毫克)、HPLC-7(29.1 毫克)、HPLC-7.5(4.5 毫克)、HPLC-8(5.8 毫克)、HPLC-9(28.7 毫克)、HPLC-10(8.9 毫克)、HPLC-11(获得 8.8 mg) 和 HPLC-12 (3.9 mg)。 通过将得到的各成分的质子和碳13-NMR光谱和质谱与文献值(以下参考文献1~11)进行比较,确定了葡萄糖神经酰胺的结构(图2)。 关于HPLC-7,由于没有文献资料,所以根据相似组分的数据确定了结构。 【0038】 HPLC-2:GlcCer (d18:2(4E,8Z)/C18:0) 参考 1,HPLC-3:GlcCer (t18:1(8Z)/ C20:0) 参考 5,HPLC-4:GlcCer (d18: 2(4E,8Z)/C20:0) 参考 2,HPLC-5:GlcCer (d18:2(4E,8E)/C20:0) 参考 2,HPLC-6:GlcCer (t18:1(8Z)/C22 :0) 参考文献 6,HPLC-6.5:GlcCer (d18:1(4E)/C20:0) 参考文献 8,HPLC-7:GlcCer (d18:2(4E,8Z)/C22:0),HPLC-7.5: GlcCer (d18:2(4E,8E)/C22:0) 参考 9,HPLC-8:GlcCer (t18:1(8Z)/C24:0) 参考 7,HPLC-9:GlcCer (d18:2(4E, 8Z)/C24:0) 参考 3,HPLC-10:GlcCer (d18:2(4E,8E)/C24:0) 参考 4,HPLC-11 GlcCer (t18:1(8Z)/C26:0) 参考 11 , HPLC-12: GlcCer (d18:2(4E,8Z)/C26:0) 参考 10 身份证明文件) 1) Inagaki. et al., Chem. Pharm. Bull., 52(11), 1307-1311 (2004) 2) Jung J. H. et al., J. Nat. Prod., 59, 319-322 (1996) 3) Liu H. et al., Phytochemistry., 49(8), 2403-2408 (1998) 4) Ryu J. 等人,Arch. Pharm. Res., 26(2), 138-142 (2003) 5) Tuntiwachwuttikul P. et al., Chem. Pharm. Bull., 52(1), 27-32 (2004) 6) Kang S.S. et al., Chem. Pharm. Bull., 49, 321-323 (2001) 7) Luo Y. et al., Lipids, 39(9), 907-913 (2004) 8) CAS 号 943147-66-8 9) Chen X. et al., Tetrahedron Lett., 43, 3529-3532 (2002)。 10)中国专利CN103417555A 11) Zhang W.K. et al., Chem. Physiol. Lipids, 148, 77-83 (2007)。 【0039】 试验例:使用B16黑色素瘤细胞评价葡萄糖神经酰胺的黑色素生成抑制效果 一、测试方法 (1) 小鼠皮肤黑色素瘤细胞(B16细胞)的培养方法 培养购自 JCRB 细胞库的小鼠黑色素瘤 B16 (JCRB 0202) 细胞并进行实验。 使用的培养基是 Dulbecco 改良的 Eagles 培养基(含 1000 mg/L 葡萄糖,DMEM),添加 10 (v/v)% FBS(胎牛血清)、100 单位/mL 青霉素 G 和 100 μg/mL 链霉素。 细胞培养为 75 cm ² 在培养瓶中进行,5% CO ₂ 在存在的情况下在 37°C 下进行。 在继代培养操作中,培养的细胞用PBS(-)洗涤两次,然后用含有酚红的0.25w/v%Trypsin-1mM EDTA·4Na溶液从烧瓶中剥离,用于实验。 (2) 使用B16细胞的茶碱抑制黑色素生成的评价方法 B16 细胞悬液(5.0 x 10 ⁴ cells/mL)分别接种于96孔板(100 μL/孔)和48孔板(200 μL/孔)中培养1天。 培养后,将培养基更换为含有茶碱(2mM)和试验物质的培养基。 将供试品溶解于DMSO中,调节DMSO在培养基中的终浓度为0.5%(v/v)。 培养3天后,进行MTT试验(96孔板,细胞毒性)和黑色素定量试验(48孔板)。 (3)MTT测试 为了评价细胞毒性,通过以下方法进行MTT试验。 也就是说,将 10 µL/孔的 MTT 溶液(PBS(-)中的 5 mg/mL)添加到培养的 96 孔板中。 培养4小时后,确认形成甲臜结晶,吸去培养基。 之后,加入 DMSO 溶液(100 μL/孔)。 用板式混合器搅拌约 30 分钟后,用酶标仪测量 O.D. 值。 (测量波长:570 nm,参考波长:660 nm) (4) 黑色素定量 为了评价黑色素生成抑制作用,通过以下方法对黑色素进行定量。 即,从48孔板吸除培养基后,添加蒸馏水(100μL/孔)。 之后,进行超声处理以粉碎细胞中的黑色素,并加入6N氢氧化钠(20μL/孔)。 消泡后,将溶液转移到新的96孔板中(100μL/孔),用酶标仪测定O.D.值。 (测量波长:405 nm,参考波长:655 nm) 黑色素生成抑制率由下式算出。 【数字】 【0040】 表2和3显示已知为美白成分的曲酸(阳性对照)的评价结果​​。 表1表示黑素生成抑制作用的结果,表2表示细胞毒性(MTT试验)的结果。 [表2] 【0041】 [表3] 【0042】 GlcCer (d18:2 (4E, 8Z)/C18:0)、GlcCer (t18:1 (8Z)/C20:0)、GlcCer (d18:2 (4E, 8Z)/C20:0)、GlcCer (d18: 2 (4E, 8E)/C20:0), GlcCer (d18:1 (4E)/C20:0), GlcCer (t18:1(8Z)/C22:0), GlcCer (d18:2 (4E, 8Z) /C22:0), GlcCer (d18:2 (4E, 8E)/C22:0), GlcCer (t18:1 (8Z)/C24:0), GlcCer (d18:2 (4E, 8Z)/C24:0 )), GlcCer (d18:2 (4E, 8E)/C24:0), GlcCer (d18:2 (4E, 8Z)/C16:0), GlcCer (d18:2 (4E, 8E)/C16:0)评价结果示于下表4和5中。 黑色素生成抑制作用示于表4,细胞毒性试验(MTT试验)的结果示于表5。 【0043】 [表4] 【0044】 [表5] 【0045】 2. 实例测量结果及效果 从表2可知,曲酸对黑色素生成具有浓度依赖性抑制作用。 因此,判断该实验作为黑色素生成抑制活性的评价试验成立。 GlcCer (d18:2(4E,8Z)/C18:0)、GlcCer (d18:2(4E,8Z)/C20:0)、GlcCer (d18:2(4E,8E)/C20:0) 和 GlcCer (d18:1(4E)/C20:0) 抑制黑色素生成(表 4)。 此外,在这些葡糖神经酰胺中未观察到细胞毒性(表 5)。 由上可知,(4E、8Z或8E)鞘氨醇或(4E)鞘氨醇取代葡糖神经酰胺可用作黑素生成抑制剂(图3)。 【0046】 附图说明图1表示本发明的黑色素生成抑制剂(葡萄糖神经酰胺)的配合例。 此外,以下制剂实施例不限制本发明。 配方例1:口香糖 糖 53.0wt% 胶基 20.0 葡萄糖 10.0 淀粉糖浆 16.0 香水 0.5 黑色素生成抑制剂 0.5 100.0重量% 【0047】 配方示例 2:软糖 还原淀粉糖浆 40.0wt% 细砂糖 20.0 葡萄糖 20.0 明胶 4.7 水 9.68 柚子汁4.0 柚子味 0.6 颜料 0.02 黑色素生成抑制剂1.0 100.0重量% 【0048】 配方示例 3:糖果 糖 50.0wt% 淀粉糖浆 33.0 水 14.4 有机酸2.0 香味 0.2 黑色素生成抑制剂 0.4 100.0重量% 【0049】 配方示例 4:酸奶(硬/软) 牛奶 41.5wt% 脱脂奶粉 5.8 糖 8.0 琼脂 0.15 明胶 0.1 乳酸菌 0.005 黑色素生成抑制剂 0.4 香料微量 水渣 100.0重量% 【0050】 配方示例 5:软饮料 果糖 葡萄糖 液态糖 30.0wt% 乳化剂 0.5 黑色素生成抑制剂 0.3 香水 适量 纯净水残渣 100.0重量% 【0051】 配方例6:压片糖 糖 76.4wt% 葡萄糖 19.0 蔗糖脂肪酸酯 0.2 黑色素生成抑制剂 0.5 纯净水 3.9 100.0重量% 【0052】 制剂例7:软胶囊 糙米胚芽油 47.0wt% 柚子籽油 40.0 乳化剂 12.0 黑色素生成抑制剂1.0 100.0重量% 【0053】 配方例 8:片剂 乳糖 54.0wt% 微晶纤维素 30.0 淀粉水解物 10.0 甘油脂肪酸酯 5.0 黑色素生成抑制剂1.0 100.0重量% 【0054】 配方实例 9:美容霜 角鲨烷 20.0wt% 蜂蜡5.0 精制霍霍巴油5.0 甘油5.0 甘油单硬脂酸酯 2.0 聚氧乙烯 (20) 脱水山梨糖醇- 单硬脂酸酯 2.0 黑素生成抑制剂2.0 适量的防腐剂 香水 适量 纯净水残渣 100.0重量% 【0055】 配方示例 10:乳液 乙醇 5.0wt% 甘油2.0 1,3-丁二醇 2.0 聚乙烯油醚 0.5 柠檬酸钠 0.1 柠檬酸 0.1 黑色素生成抑制剂 0.1 纯净水残渣 100.0重量% 【0056】 配方例 11:身体凝胶 澳洲坚果油 2.0wt% 辛基十二烷基肉豆蔻酸酯 10.0 甲基苯基聚硅氧烷 5.0 二十二醇3.0 硬脂酸 3.0 丁醇 1.0 单硬脂酸甘油酯 1.0 聚氧乙烯山梨糖醇四油酸酯 2.0 氢化大豆磷脂1.0 神经酰胺 0.1 视黄醇棕榈酸酯 0.1 适量的防腐剂 积雪草提取物 1.0 黑色素生成抑制剂1.0 1,3-丁二醇 5.0 纯净水残渣 100.0重量% 【0057】 配方例 12:乳液 角鲨烷 4.0wt% 凡士林 2.5 鲸蜡醇 2.0 甘油2.0 亲脂性甘油单硬脂酸酯 1.0 硬脂酸 1.0 L-精氨酸1.0 黑色素生成抑制剂 0.5 氢氧化钾 0.1 香料微量 纯净水残渣 100.0重量% 【0058】 配方例13:入浴添加剂(液体) 丙二醇 50.0wt% 乙醇 20.0 硫酸钠 5.0 黑色素生成抑制剂 0.5 羊毛脂 0.5 鳄梨油 0.5 颜料1.5 香味 22.0 100.0重量% 【产业适用性】 【0059】 如上所述,本发明可以提供一种新的黑素生成抑制剂。