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近期，中国科学院上海营养与健康研究所与香港城市大学的合作研究成果在国际心脏研究学会的官方期刊《Journal of Molecular and Cellular Cardiology》在线发表。该论文题为“Uncoupling protein 3 protects against pathological cardiac hypertrophy via downregulation of aspartate”。研究揭示了线粒体解偶联蛋白3（UCP3）在通过天冬氨酸代谢调控抑制病理性心肌肥厚中的作用及其分子机制，为通过线粒体代谢重塑治疗心肌肥厚提供了新的科学依据和潜在干预路径。
心肌肥厚是诸如高血压和主动脉狭窄等压力超负荷性心脏疾病的关键病理特征，通常伴随着线粒体蛋白异常表达、代谢重塑以及三羧酸循环中间产物异常。然而，在线粒体膜蛋白如何参与三羧酸循环中间产物调控中的具体机制仍不清晰。作为线粒体内膜上的阴离子转运体，UCP3此前被发现能通过与线粒体通透性转换孔调控蛋白的结合来保护心肌细胞免受缺血损伤，但在压力超负荷性心肌肥厚中的具体角色和机制仍需深入研究。
通过对小鼠主动脉缩窄术（TAC）诱导模型及去甲肾上腺素处理的新生大鼠心肌细胞的研究，团队发现UCP3表达显著下调。进一步构建全身及心肌细胞特异性的UCP3敲除小鼠和UCP3过表达小鼠模型，研究表明，UCP3缺失会加重因TAC引起的心肌肥厚和心功能障碍，而UCP3过表达则显著改善这些病理特征。同样地，在细胞实验中发现，UCP3敲低会加剧去甲肾上腺素诱导的心肌细胞肥大，而UCP3过表达能够抑制这一过程。
机制研究揭示，在TAC诱导的小鼠心肌肥厚模型中，谷草转氨酶2（GOT2）活性和天冬氨酸水平明显增加，而UCP3敲除加剧了这一现象，对UCP3进行过表达则有助于逆转这一异常。在细胞实验中，UCP3敲低导致GOT2活性进一步升高，与此同时UCP3过表达则导致GOT2活性下降，并伴随天冬氨酸水平减少。
值得关注的是，去甲肾上腺素刺激会削弱UCP3与GOT2的内源性结合，而外源性补充天冬氨酸可抵消UCP3过表达对心肌细胞肥大的保护作用，这显示UCP3通过抑制GOT2活性及降低天冬氨酸积累来发挥其抵抗心肌肥大的关键作用。
这个研究不仅揭示了UCP3在心肌肥厚抵抗中的保护作用，还表明了在UCP3调节心肌肥厚中天冬氨酸的重要作用，为基于代谢的心肌肥厚治疗策略提供了重要科学证据。
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