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2025年3月2日，来自中国科学院上海药物研究所的柳红团队与杨财广团队在《Angewandte Chemie International Edition》期刊发表了题为“Discovery of Covalent and Cell‐Active ALKBH5 Inhibitors with Potent Antileukemia Effects In Vivo”的论文，该研究入选为“Very Important Paper”。团队在ALKBH5小分子抑制剂的研发中取得了关键性进展，发现了一种能够靶向ALKBH5的共价抑制剂，该抑制剂针对急性髓系白血病具有显著的体内外抗癌活性，并通过化学生物学方法验证靶标，解析了ALKBH5抑制剂在RNA表观遗传调控中的作用机制，开辟了精确调节该领域的新路径。
柳红团队在组蛋白和RNA表观遗传药物的研发领域积累了丰富的经验，包括针对HDAC、SIRT、LSD1及NSD2等表观遗传靶点的抑制剂研发，并发现多种活性化合物。如LSD1抑制剂LH-1802现正进行有关急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征的临床研究。此外，在RNA表观遗传靶标FTO的研究中，团队合作发现一种新型的FTO抑制剂，在抗白血病实验中展现了卓越性能。
此次研究，团队特别关注ALKBH5的非催化位点Cys200，通过靶向这一关键位点设计共价药物，干扰ALKBH5与底物的结合。经筛选与构效关系考察，确认马来酰亚胺作为共价弹头的化合物18l有效抑制ALKBH5，在质谱与突变实验中证实18l通过共价修饰Cys200表现出良好抑制效果。该化合物在体外、体内试验中均显示出抑制ALKBH5的强力效果和良好选择性，并在急性髓系白血病药效学研究中证明其卓越的抗癌性能。研究团队采取多种化学生物学手段对抑制机制进行验证，进一步揭示其对抗AML的具体机制，为RNA表观遗传领域提供了精确化学调控的新方法论。
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