点击本文中加粗蓝色字体即可一键直达新药情报库免费查阅文章里提到的药物、机构、靶点、适应症的最新研发进展。
RNA引导系统指的是蛋白质通过结合向导RNA（guide RNA）来针对特定的核酸序列。在自然界中，这一机制允许单个酶根据不同的向导RNA瞄准不同的序列。例如，CRISPR-Cas9系统能够以精确设计的向导RNA为依据，锁定并编辑指定的DNA序列。
在过去的十多年里，来源于细菌和古菌的CRISPR-Cas系统在基因组和表观基因组编辑，以及RNA编辑、基因调控和病原体检测等领域的应用，对基础生物科学、分子医学和生物技术产生了深远的影响。
除去各种已知的CRISPR-Cas系统，最近张锋团队等也发现了一些具备基因编辑潜力的RNA引导系统，如OMEGA系统、Fanzor系统和CRISPR相关转座酶。这些RNA引导系统的发现大多基于与CRISPR-Cas系统的进化关系。为增加RNA引导系统的多样性，亟需发展更为普遍的数据库挖掘方法。
在2025年2月27日，张锋团队在著名学术期刊《科学》上发表了一篇名为“TIGR-Tas: A family of modular RNA-guided DNA-targeting systems in prokaryotes and their viruses”的研究论文。
该研究从Cas9蛋白相关向导RNA的相互作用结构域开始，通过迭代的结构和序列同源性挖掘，发现了一种古老的RNA引导的DNA靶向蛋白家族，并命名为TIGR-Tas系统。该系统利用tigRNA引导Tas蛋白到达特定的DNA位置，不依赖PAM（Protospacer Adjacent Motif）序列，能直接修饰目标DNA。相比其他RNA引导系统（例如CRISPR系统），AIgn_promotion=LS_SEOGW">TIGR-Tas系统的结构紧凑，Tas蛋白平均仅为Cas9蛋白大小的四分之一，在基因编辑疗法中的应用更具优势。
张锋教授指出，TIGR-Tas系统是一种功能多样的RNA引导系统，能与RNA向导结合，瞄准基因组中特定位置。一些Tas蛋白利用蛋白质中的相邻DNA切割片段在特定位置切断DNA。该系统的模块化特性有望加速基因编辑工具的开发，允许研究人员将新功能转移到天然的Tas蛋白中。
作为CRISPR基因编辑技术的先锋，早在2013年1月，张锋率先将来自细菌的CRISPR系统转变为基因编辑工具CRISPR-Cas9，并首次实现对哺乳动物细胞的基因编辑。这一成果改变了现代生物学，开启基因编辑的新纪元。随后，张锋和他的团队不断地发现和改进多种基因编辑系统。
张锋教授指出，自然界充满不可思议的多样性，我们一直在探索这种多样性以发掘新的生物学机制并进行不同的应用。这项最新研究，张锋团队通过聚焦CRISPR系统中与向导RNA结合的Cas9蛋白的结构特征，发现了新型可编程的基因编辑系统。
张锋团队对海量的已知结构或预测结构的生物蛋白质进行了系统性筛选，寻找与Cas9类似的RNA结合结构域的蛋白质。为发掘远缘相关蛋白，他们采用了迭代研究策略，识别出一种名为IS110的RNA结合蛋白，解析其三维构象，并据此优化筛选标准和搜索范围。
借助人工智能（AI），团队通过蛋白质大语言模型（Protein Large Language Model），将发现的蛋白质根据可能的进化关系进行聚类分组。值得关注的是，其中一组拥有规律的间隔重复序列，与CRISPR系统的特征相似。
该新发现被命名为TIGR-Tas系统，由TIGR阵列和Tas蛋白构成，发现了超过20000种不同的Tas蛋白，主要存在于噬菌体、古菌病毒和寄生细菌中。TIGR阵列被加工成36nt的向导RNA——tigRNA，每个tigRNA包含两个短间隔区（spacer A和B），分别瞄准DNA的两条链，提供了更灵活和避免自我攻击的靶向机制，无需依赖PAM序列。
实验结果证明部分Tas蛋白可重编程，在人类细胞中精确切割DNA。如TaTasR和ParTasR能够在人类细胞的多个基因位点诱导基因编辑，最高效率达3.6%。
不同于CRISPR-Cas系统只能靶向PAM序列两侧的DNA片段，TIGR-Tas系统不受这一限制，理论上可瞄准基因组任何位置。此外，Tas蛋白结构紧凑，仅为Cas9大小的四分之一，更容易递送，为克服基因编辑疗法临床应用中的递送难题提供了可能。
综上所述，TIGR-Tas系统的发现填补了RNA引导机制进化中的空白，其不依赖PAM序列、双链靶向特性和小型化特点，为基因编辑提供了新方向。尽管编辑效率有待提升，但这一系统有望成为CRISPR-Cas系统之外的重要基因编辑工具。
目前，张锋团队正在研究TIGR-Tas系统在病毒中的天然功能以及其在研究和治疗中的应用潜力。他们已确定了一种在人体细胞中开展基因编辑的Tas蛋白的分子结构，并加以改良。同时，他们还注意到TIGR-Tas系统与人类细胞中某些RNA处理蛋白之间的联系。
免责声明：新药情报内容编辑团队专注于介绍全球生物医药健康研究的最新进展，本文旨在提供信息交流，不代表任何立场或治疗方案推荐。如需专业医疗建议，请咨询正规医疗机构。
