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在正常生理条件下，星形胶质细胞作为维持突触机能和神经元代谢的关键因素，发挥着不可或缺的作用。然而，研究表明，受病理条件影响，尤其是在阿尔茨海默病（AD）的发展过程中，星形胶质细胞会发生形态上的变化，并进入反应性状态。这种转换导致通过单胺氧化酶B（MAOB）介导的腐胺降解途径，生成抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA），同时该过程还产生过量的有毒氧化物，如过氧化氢（H2O2）。这些产物均与AD患者的记忆损伤有密切联系。
此前的研究已经揭示了MAOB在腐胺降解途径中的上游步骤，即腐胺通过辅酶A和腐胺乙酰转移酶SSAT1/SAT1转化为N-乙酰腐胺，随后被MAOB氧化为N-乙酰-γ-氨基丁醛，产生H2O2。然而，MAOB之后的步骤及GABA生成的关键酶仍未明了。近期，韩国基础科学研究院、韩国科学技术研究院及波士顿大学阿尔茨海默病研究中心的研究团队合作，通过转录组学分析，成功找到了两种关键酶，即醛脱氢酶1家族成员A1（ALDH1A1）和去乙酰化酶家族成员SIRT2。
具体而言，ALDH1A1负责与MAOB后续步骤相联系的中间过程，将N-乙酰-γ-氨基丁醛氧化为N-乙酰-GABA，而SIRT2则主要参与最终步骤，通过将N-乙酰-GABA去乙酰化，生成GABA。此外，AD患者和APP/PS1小鼠脑海马区中SIRT2表达上调，这一现象与星形胶质细胞反应性增强及异常的GABA生成密切相关。通过降低星形胶质细胞中SIRT2的水平，研究人员成功恢复了APP/PS1小鼠正常水平的GABA，并改善了其记忆功能。这项研究首次揭示了SIRT2在反应性星形胶质细胞中通过去乙酰化作用，在腐胺降解途径中生成GABA的最后一步中的独特作用。该研究成果发表在《Molecular Neurodegeneration》期刊上。
研究人员对MAOB介导的腐胺降解至GABA生成的步骤进行了详细的分解，锁定了ALDH1A1和SIRT2作为参与MAOB后续过程的两种关键酶。进一步分析表明，SIRT2在小鼠的皮质和海马区域星形胶质细胞中表达最高。通过降低SIRT2的表达或使用SIRT2抑制剂，研究人员发现可以显著减少星形胶质细胞中GABA的生成。而代谢物分析表明，抑制SIRT2会导致N-乙酰-GABA的积累，进一步证实其在去乙酰化步骤中的作用。此外，研究显示即使在抑制SIRT2时，MAOB上游的代谢步骤依然产生正常水平的H2O2。因此，SIRT2在腐胺降解途径生成GABA中主要介入最终步骤。
同样，ALDH1A1在GABA生成中的作用也得到验证。研究发现，降低ALDH1A1的水平也减少了星形胶质细胞中GABA的生成，但与SIRT2不同的是，尽管腐胺刺激星形胶质细胞生成GABA，敲低ALDH1A1仅减少了大约65%的GABA生成量，显示出ALDH1A1仅部分参与了氧化步骤的特定角色。
研究总结表明，此项研究首次明确了SIRT2在反应性星形胶质细胞增生中的作用。这项发现不仅为理解AD中星形胶质细胞从静息到反应性状态的代谢转化提供了新的视角，也为研究AD的病理机制开辟了新的研究方向。
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