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1月21日，成都海博为药业有限公司申报的1类新药「HBW-012336胶囊」获国家药品审评中心（CDE）受理。该药是一种口服KRAS G12D抑制剂，计划用于治疗存在KRAS G12D突变的多种肿瘤。
「HBW-012336」展现了抑制携带KRAS G12D突变的肿瘤的潜力。在多种小鼠移植瘤模型实验中，该药物表现出显著的抗肿瘤效果。在相同剂量下，其抑瘤效果明显优于目前处于临床1期的其他非共价、强效和选择性KRAS G12D抑制剂MRTX1133。此外，在人结肠癌细胞LS513的异种移植模型中，与西妥昔单抗联用时，「HBW-012336」显示出显著的协同增效作用。
从安全性角度来看，临床前研究表明「HBW-012336」对心血管、呼吸系统和中枢神经系统没有明显影响，且无基因毒性。在单药和重复给药的毒理研究中同样展示出足够的安全性。
面对KRAS G12D抑制剂的研发态势，全球尚无已获批上市的药物。KRAS是实体瘤中的重要原癌基因，据统计约七分之一的肿瘤患者携带KRAS基因突变。在这些突变中，KRAS G12D突变约占35%，明显的在胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌中高频出现。此外，该突变常导致更强的免疫抑制和更高的免疫治疗耐药性。
当前，全球范围内研发中的KRAS G12D抑制剂涵盖小分子化学药物及蛋白降解剂。然而，相比于KRAS G12C抑制剂，KRAS G12D的研发进展较慢，多数药物停留于临床1、2期。
HRS-4642、GFH375和RMC-9805目前处于1/2期临床阶段。其中，恒瑞医药研发的HRS-4642是一款高效、长效的KRAS G12D特异性抑制剂。GFH375由劲方医药开发，其临床前数据表明，作为口服KRAS G12D抑制剂，GFH375在肿瘤模型中有显著的抑癌作用，并展示出良好的安全性和选择性。RMC-9805则以其针对KRAS G12D突变的选择性和共价结合特点，显示出对胰腺导管腺癌的治疗潜力。
其他在研药物如AST2169、ASP3082、TSN1611和AZD0022等，也在不同的领域内取得了各自的进展，预计未来数年内会迎来新的研究数据。
总结来看，当前KRAS G12D抑制剂的开发依然任重道远，但已有多个候选药物展现出良好的研究前景。随着国内外制药企业对该领域的持续投入，期待KRAS G12D抑制剂未来能够取得突破性进展，为肿瘤患者带来新的治疗希望。
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