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心血管疾病是全球主要的致死因素，近年来的研究揭示，基因在心血管疾病的形成中扮演着重要角色，多个基因更被锁定为治疗的潜在靶点。对于肥厚型、扩张型心肌病及高胆固醇血症等单基因遗传病，创新的基因治疗策略通过补充基因突变引发的蛋白缺失，或通过基因编辑技术修复突变以恢复蛋白功能，显示出显著疗效。
尽管基因治疗在特异性、持久性、以及安全性方面取得了一定进展，但仍存在诸多挑战。例如，病毒和非病毒载体的限制可能导致不良反应及脱靶风险等问题。对此，科学家们正在积极探索解决方案。美国心脏协会（AHA）发布了一份详细综述，探讨了基因治疗的核心概念、技术难点及其在心血管疾病研究中的现状和前景，为读者深入了解该领域的复杂性和潜在应用贡献了宝贵的见解。
心血管疾病（CVD）影响着全球数十亿人口，患者及其家庭面临着极大的健康风险和经济负担。CVD通常需要终身管理，而传统治疗手段往往只能暂时缓解症状。基因治疗，为那些明确病因的CVD提供了新的解决方案。
单基因疾病通常由罕见的致病变异（PVs）引起，常导致编码蛋白的结构或功能异常，并引发一系列临床表现，增加发病和死亡风险。如扩张型、肥厚型和致心律失常性心肌病等显性疾病，由一个基因拷贝的变异引起，而隐性疾病，则需两个基因拷贝发生变异。通过临床遗传检测，可以筛查这些致病变异，达到早期诊断和及时干预的目的。
多基因疾病是由多种基因变异共同作用，这些微小的变异积累可能显著增加患病的风险。大多数多基因变异位于非编码区域，影响基因表达，常见于高血压、糖尿病等心血管疾病。目前的基因组分析鉴定了一些与疾病相关的多基因变异，为多基因风险评分的开发奠定了基础，但在临床应用上仍需要更多的证据支持。
单基因疾病的研究促进了对疾病机制及治疗靶点的理解。例如，前蛋白转化酶亚型9（PCSK9）基因最早被发现与家族性高胆固醇血症相关。PCSK9能降解低密度脂蛋白（LDL）受体，提高血中LDL水平。研究推进了PCSK9抑制剂的研发，如alirocumab、evolocumab等单克隆抗体，通过降低LDL水平来减少心血管事件。然而，由于半衰期短，治疗需持续给药，目前正在研究通过基因治疗实现PCSK9基因的永久沉默以获得更持久的治疗效果。
基因治疗根据不同的致病变异采取差异化策略，主要分为增加正常基因表达和抑制致病基因表达。对于因单倍体剂量不足导致的疾病，基因治疗的目标是提高蛋白水平；而对于显性负效应的致病变异策略，通常通过基因编辑手段修复变异或使其失活。基因编辑技术的发展，使得通过直接修改DNA来达到治疗目的成为可能，如CRISPR/Cas9技术。
CRISPR/Cas9系统通过引入双链断裂并修复，可以随机插入或删除序列，从而失活异常基因。比较而言，碱基编辑器可实现无需双链断裂的核苷酸精准替换，相较之下更具备精准性。在技术发展上，基因编辑工具如碱基编辑器、先导编辑器等提供了广泛的编辑选择，有助于心血管疾病的基因治疗。
递送基因治疗药物的效率和精准性是心血管治疗的重大挑战之一，常用递送载体包括病毒载体和非病毒载体。病毒载体如腺相关病毒（AAV）具有良好的递送性能，特别是在心肌细胞中具有较长期的稳定性。另一方面，非病毒系统如脂质纳米颗粒（LNPs）作为递送载体，以其制造简单、免疫反应较低的优势被应用于心血管疾病的治疗。
在基因治疗的进展中，已经取得了一些开发与临床应用的成果。例如使用小干扰RNA治疗高脂血症、动物模型中应用CRISPR/Cas9系统实现突变基因永久失活、以及FDA批准的基因替代治疗措施。不过，尽管这些进展给人们带来了希望，基因治疗的长期效果、治疗人群的筛选及成本均需要进一步解决。
基因治疗有潜力改变心血管疾病治疗的格局，即便它现在面临重重挑战，未来的研究和技术创新有望使这一方法成为现实，为全球心血管疾病患者带来福音。
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